膀胱过度活动症与绝经关系的研究进展

朱灵平，吴士良，白文佩

随着中国逐渐步入老龄化社会，老年人的健康问题受到重视，膀胱过度活动症(OAB)是老年人的常见疾病。OAB是一组下尿道综合症候群，目前已经成为影响老年人生活质量的因素之一[1]。调查发现，绝经后女性OAB发病率明显增加[2]。本文对OAB与绝经之间的关系及治疗进展进行综述。

1 OAB与绝经的关系

1.1 OAB与绝经的定义 OAB主要表现为排尿功能障碍。国际尿控协会(ICS)将其定义为一种以尿急症状为特征的症侯群，常伴尿频和夜尿症状，可伴或不伴急迫性尿失禁，没有尿路感染或其他明确的病理改变。OAB在尿动力学上可表现为逼尿肌过度活动或其他尿道-膀胱功能障碍。对OAB的诊断须首先排除尿路感染等可能引起膀胱刺激症状的局部原发病变[3]。

绝经是指妇女正常生理过程中的最后一次月经。自然绝经年龄为40～55岁。卵巢功能衰竭、性激素水平降低是绝经的根本原因，另外还包括精神状态改变或体内5-羟色胺水平的改变。

1.2 OAB的发病机制及与绝经的关系 目前OAB的病因及发病机制尚不明确，主要存在以下几种学说。

1.2.1 神经源性学说 这是最经典的学说。膀胱排尿活动由神经支配，主要由脑桥上神经抑制膀胱的排尿反射；若该神经的传导通路受到任何损伤，则会出现排尿的原始反射亢进，从而诱导逼尿肌过度活动，产生尿急等症状。这主要发生于脑血管意外损伤脑桥、脊髓损伤、多发性硬化等疾病[4]。另外，外周神经发生异常也可能导致OAB。雌激素对膀胱的末梢神经数量有调节作用。de Fraga等[5]的研究提示，长期性激素缺乏导致膀胱壁神经纤维数目下降65%。

1.2.2 肌源性学说 此学说主要解释膀胱出口梗阻患者的症状。由于膀胱内的压力升高，导致部分平滑肌神经失神经支配，自发动作电位的产生通常仅局限于膀胱平滑肌，而无细胞之间的传导；当平滑肌失神经支配时，动作电位在细胞之间的传导能力增加，导致平滑肌异常收缩。去神经化引起的平滑肌之间的微改变使感受膀胱压力及刺激的传入受体产生冲动，从而反馈到中枢，引起OAB相关的感觉[6]。肌源性学说还包括膀胱肌细胞离子通道的改变学说，Morelli等[7]研究表明，OAB患者膀胱中L型钙通道显著上调，RhoA/Rho信号通路明显增强是导致不稳定收缩的重要原因之一。Sui等[8]发现，OAB患者膀胱平滑肌钙离子通道的离子震荡较非OAB患者强，提示OAB患者的逼尿肌自律性增强。

雌激素和孕激素可以维持膀胱逼尿肌功能。雌激素通过刺激位于膀胱的受体来促进膀胱逼尿肌的生长。Smith等[9]研究发现，雌激素可以刺激间质细胞的增殖，并使之向平滑肌表型转变。机制可能为通过刺激某些生长因子，如成纤维细胞生长因子、转化因子β等来促进平滑肌细胞生长；另外，雌激素还可以增加膀胱血流，促进组织生长。陈军等[10]报道，去卵巢的雌性大鼠卵巢膀胱逼尿肌肌间隙增大，肌细胞蜕变。肌细胞间隙增宽会导致信息传导速度减慢，导致肌细胞间协同性下降，最终导致逼尿肌功能紊乱，发生OAB；雌激素和孕激素可逆转此反应，增加膀胱的厚度和重量。

雌激素可以抑制胶原增生，保护细胞器。膀胱主要是由平滑肌和胶原纤维组成，绝经后激素的缺乏会导致膀胱中胶原纤维过度增生，干扰膀胱肌细胞间的电传导，增加膀胱逼尿肌的不稳定性，影响逼尿肌的协同收缩。李亚珍等[11]对不同雌激素水平的大鼠膀胱功能、组织形态和超微结构进行比较，结果表明去卵巢大鼠的膀胱会发生组织形态和超微结构的改变，膀胱功能变差，而补充雌激素后能明显改善膀胱功能。

雌激素对L-精氨酸/一氧化碳(NO)系统产生调节作用，L-精氨酸/NO系统有直接或与其他神经递质相互作用间接调节逼尿肌的舒缩功能。饶婷等[12]研究表明，大鼠膀胱NO水平随雌激素水平变化而变化，主要表现为对神经原型一氧化氮合酶(nNOS)的调节，提示雌激素能调节膀胱NO和稳定膀胱功能。

1.2.3 膀胱上皮屏障学说 此学说是最近受到较多关注的学说之一。膀胱黏膜上皮屏障具有维持组织渗透压的作用，是隔绝尿液与膀胱逼尿肌外环境的重要屏障，该屏障包括膀胱黏膜上皮伞状细胞及黏多糖层。当膀胱上皮屏障通透性增高时，钾离子浓度上升会直接刺激膀胱逼尿肌，从而使逼尿肌发生不稳定收缩。与此学说有关的研究包括膀胱黏膜上皮的神经生长因子及P2X3受体、辣椒素受体TRPV1，有研究显示这些受体与OAB有着密切关系[13]。

雌激素能影响膀胱壁黏多糖层。黏多糖层是膀胱的第一道保护层，其对膀胱上皮细胞起到很好的保护作用，为膀胱上皮细胞提供微环境。有研究提示，去卵巢大鼠膀胱壁黏多糖层厚度在受到感染后逐渐消失，而接受雌激素治疗后膀胱壁黏多糖层能抵抗感染，从而维持膀胱上皮微环境的稳定；另外，通过定量反转录聚合酶链反应分析显示，氨基多糖(GAG)合成受雌激素基础水平的影响[14]。

1.2.4 神经激肽 膀胱括约肌的传导通路对于OAB的发生有重要的影响，而内源性的速激肽，如物质P、神经激肽A和神经激肽B均被证实是参与排尿中枢神经系统的物质，一项多中心的双盲临床随机对照试验证明，神经激肽1拮抗剂和托特罗定有相似作用[15]，而雌激素具有调节神经递质信号的作用[16]。

1.2.5 其他理论 绝经会引起患者精神状态的改变，尤其是能提高绝经期患者抑郁的发生率[17]。长期的追踪研究显示，绝经与抑郁症的发生相关，绝经后血管舒缩、激素的改变、睡眠及精神状态的改变均会引起抑郁的发生[18]。而抑郁会引起下尿道综合征(LUTS)的发生，OAB属于LUTS中的一种症状，有证据显示患者的精神状态会增加LUTS的发生率，并且精神状态的严重性与LUTS的严重性相关，同时抗抑郁治疗会使LUTS症状缓解[19]。但迄今尚无直接证据证明绝经通过该途径与OAB相关。

2 OAB的治疗进展

OAB的治疗方法主要包括药物治疗、行为治疗和联合治疗。

2.1 药物治疗

2.1.1 M受体阻滞剂 M受体阻滞剂是OAB的首选药物。传统的理论认为M受体阻滞剂选择性作用于膀胱，阻断乙酰胆碱与介导逼尿肌收缩的M受体结合，抑制逼尿肌不自主收缩，从而改善膀胱储尿功能。但这并不能完全解释M受体与OAB的关系，目前已知人体有5种M受体亚型(M1～M5)，其中M2和M3受体亚型主要在逼尿肌表达，尽管M3受体在膀胱中仅占20%，但其是目前已知的唯一直接参与膀胱收缩的重要受体。目前国内常用的M受体阻滞剂主要有托特罗定和索利那新，托特罗定是膀胱组织高选择性M受体阻滞剂，在储尿期均衡阻断膀胱M2、M3受体与乙酰胆碱的结合，解除尿频、尿急、尿失禁等OAB症状[20]。

2.1.2 其他药物治疗 主要包括β肾上腺素受体兴奋剂、α1肾上腺素受体阻滞剂、速激肽、钾离子通道开放剂。这些药物均处于研究中，有待于进一步试验证明[21]。

2.1.3 雌激素治疗 尚未见到单纯运用雌激素治疗OAB的报道。局部使用雌激素联合M受体阻滞剂可以收到很好的疗效。张珂等[22]对88例确诊的OAB患者进行分组，将托特罗定与雌激素和单纯使用托特罗定的治疗结果对比，显示阴道雌激素软膏联合M受体阻滞剂治疗绝经后妇女OAB较单纯使用抗毒蕈碱药物治疗疗效显著。

2.2 行为治疗 此疗法包括膀胱训练、盆底肌训练、排尿中断训练。廉伟[23]对24例OAB患者进行行为干预结果显示，单次尿量均较训练前增加，其中20例患者得到较为显著改善。

2.3 联合治疗 包括药物联合治疗、行为治疗联合药物治疗及针灸穴位治疗联合行为治疗。联合疗法之间可能存在协同作用。Burgio等[24]通过对美国9个临床中心307例患者的随机对照临床研究，提示行为治疗联合药物治疗对尿频症状的改善作用明显优于单纯药物治疗。危椠罡等[25]对62例OAB患者在常规治疗及护理的基础上，实施穴位按摩及艾灸联合行为疗法治疗，分别于干预前及干预1、2、4周测定患者最大尿流率、平均尿流率、尿量3项指标并记录患者排尿次数、尿急症状评分以及生命质量评估，结果发现2、4周时临床症状及生活质量得到显著改善。

综上所述，OAB是一种多因素导致的疾病，其发生、发展与绝经存在密切关系。深入探讨两者之间的关系，将有利于OAB的预防和治疗，提升中老年女性生活质量。

来自本文更多的信息：

本文参考的文献为近10年内关于OAB研究的成果，参考文献主要来源于PubMed、万方及中国知网数据库。本文主要阐明了OAB与绝经之间可能存在的机制，为进一步研究两者之间的关系提供了理论支持。

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