英夫利昔单抗治疗肠白塞病二例并文献复习

陈志涵，林 禾，高 飞

白塞病又称贝赫切特病(Behcet′s disease，BD)，是一种慢性全身性血管炎性疾病，好发于20～50岁中青年，男女发病比例为1.4∶1，主要表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎及皮肤损害，也可累及血管、神经系统、消化道、关节、肺、肾等。白塞病累及胃肠道即肠白塞病，患者常出现胃肠道溃疡、出血、穿孔等，发病率为10%～50%。本文结合2例肠白塞病患者的诊治过程，复习并综合分析英夫利昔单抗(infliximab，IFX)治疗肠白塞病的文献报道，探讨肠白塞病的有效治疗。

1 病例简介

患者1，女，33岁，以“反复口腔、外阴溃疡伴右下腹痛7年”为主诉于2010年7月入住本院。入院前7年开始出现口腔、外阴溃疡，并伴有右下腹持续钝痛，偶伴有阵发性绞痛，腹泻，每日排稀便4～5次，当地医院诊断为“白塞病”，给予泼尼松60 mg，1次/d，症状好转，后泼尼松逐渐减量，减量至15 mg时腹痛症状再次出现。6年来间断不规则“泼尼松，地塞米松，环磷酰胺”治疗，病情反复。3年前电子肠镜示回盲部多发溃疡，病理示：回盲部末端炎性坏死产物及小肠黏膜急性及慢性炎症。2年前就诊本院，诊断为“肠白塞病，不全性肠梗阻”，行部分结肠切除术，术后给予泼尼松、沙利度胺、柳氮磺胺吡啶、环磷酰胺等治疗后症状缓解，出院后规则治疗，但复查肠镜提示结肠溃疡无明显减少，病理示：间质见炎性细胞浸润，肉芽组织增生。予IFX 200 mg/次，3次/d，未再出现口腔、外阴溃疡，无腹痛，复查肠镜示回肠末段、回盲部多发瘢痕，溃疡愈合。

患者2，女，39岁，以“反复口腔、外阴溃疡4年，下腹痛1年，加重3个月”为主诉于2011年2月入住本院。入院前4年开始出现反复口腔溃疡，后出现反复外阴部溃疡，1年前出现右下腹痛，并间断排血便。8个月前查下腹部CT示：盲肠升结肠及回肠末端管壁增厚，阑尾稍增粗，诊断为“阑尾炎”，行阑尾切除术，术后仍有右下腹疼痛。6个月前行肠镜提示盲肠溃疡，病理示：黏膜慢性炎症伴大量炎性渗出及炎性肉芽形成。3个月前腹痛加重，伴鲜血便，仍有口腔、外阴溃疡，遂入住我院。查肠镜提示回盲瓣变形、狭窄，于回盲部见一溃疡灶，大小约4 cm，周边黏膜充血水肿(见图1)，病理示：大肠黏膜间质中量淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞及少量嗜酸粒细胞浸润(见图2)，诊断为“白塞病”，予IFX 200 mg/次，3次/d，复查肠镜提示回盲部溃疡愈合(见图3)。

2 讨论

白塞病患者中有10%～50%消化道受累，可累及消化道的任何部位，包括食管、胃、十二指肠、空回肠、结肠，但最常见于回盲部。患者可有原发性腹痛，但多在口腔溃疡、外生殖器溃疡和虹膜炎等白塞病特征性症状发作后数年出现腹痛，多为反复发作的右腹部胀痛及黏液血便，可伴低热，也有以消化道出血、穿孔、肛周脓肿和肠梗阻为首发症状者。在内镜下多数表现为溃疡，常多发，偶见单发的孤立性溃疡，边界清楚，溃疡周围黏膜大致正常，回盲部可有结节样息肉样隆起，结节中间可有溃疡。病理检查主要表现为小血管炎、管壁淋巴细胞浸润、溃疡及黏膜下淋巴细胞增生等，还可见炎性渗出及肉芽组织形成。肠白塞病的诊断主要依靠临床而非内镜或病理。由于临床表现不典型且复杂多样，缺乏特异性，目前尚无明确的实验室诊断标准及病理依据，临床上误诊率很高。部分临床医师只关注消化道症状而忽略了有关白塞病相关病史的询问、观察，更容易漏诊、误诊。

图1 肠镜示回盲部出现溃疡灶

Figure1 Colonoscopy showed ileocecal ulcers

图2 大肠黏膜病理检查

Figure2 Pathological examination of large intestine mucosa

图3 IFX治疗后回盲部溃疡愈合

Figure3 Ileocecal ulcer healing after IFX treatment

传统的临床治疗以激素治疗为主，常规口服给药，严重者可静脉滴注。激素能减少溃疡面积，特别是在疾病的急性期。然而，激素应用常有不良反应，并且随着激素的减量，病情复发的概率极大增加。除了激素以外，联合应用免疫抑制剂也是常用的治疗方案，例如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素A等，但是免疫抑制剂同样也不能维持病情的长期缓解，其毒性常让患者无法耐受长期服用。目前尚未建立一种有效的能够维持病情长期缓解的治疗方案。

在研究白塞病的发病机制中发现，肿瘤坏死因子α(TNF-α)在白塞病病因和病程中发挥重要作用。Misumi等[1]研究发现，处于活动期的白塞病患者外周血中TNF-α水平较非活动期患者明显增多，分泌TNF-α的细胞水平在规范治疗后明显下降，而在易复发的患者中检出了较高水平的TNF-α分泌细胞。近年来，TNF-α抑制剂在除了强直性脊柱炎、类风湿关节炎等疾病之外的多种炎性疾病中得到了广泛应用。

以“Infliximab”和“gastrointestinal Behcet′s disease/Intestinal Behcet′s Disease/entero-Behcet′s disease”为检索词于PubMed上检索，共获得15篇相关文献，涉及患者107例，其中4篇回顾性分析，11篇病例报道，目前尚未有随机对照研究。2001年，Hassard等[2]首先在1例对传统药物治疗无效的肠白塞病患者中试用IFX，由于缺乏专门的病情评估指数，借用了克罗恩病临床活动指数，经过持续6个月的4剂IFX治疗，临床指数、内镜下表现及病理表现均获得了明显改善。综合分析所有文献报道，无论是初发多种药物治疗无效或不能耐受，还是术后复发的患者，IFX不仅治疗效果良好，而且起效迅速，短期内能获得良好的临床疗效。Byeon等[3]报道，患者输注IFX后第5天腹痛消失，第15天复查肠镜示：肠道溃疡基本愈合。Iwata等[4]应用IFX结合甲氨蝶呤治疗10例难治性肠白塞病患者，发现经过1年治疗后，9例患者回盲部溃疡愈合，而且激素平均用量从22 mg/d减至1.8 mg/d，减少了大剂量激素长期应用带来的不良反应。而对于IFX治疗肠白塞病的长期预后，1例患者[5]持续应用IFX达6年之久，规则随访表明，单用生物制剂即可维持病情的长期缓解，耐受良好。本文2例患者同样表明，对于传统治疗无效的难治性白塞病，TNF-α抑制剂IFX能够获得良好的疗效。韩国Lee等[6]组织多中心回顾性研究，收集了来自8家3级医院的28例肠白塞病患者的临床数据，每例患者至少用过1次IFX，分别在2、4、30、54周评估病情，研究发现，约40%的患者能够获得长期的临床缓解，对于中重度肠白塞病患者，IFX是一种有效且耐受良好的治疗手段，进一步分析发现，诊断年龄、性别、病程、免疫抑制剂合用、第4周时对药物的临床应答等5个因素能够作为IFX治疗反应的预测因子。

Sfikakis等[7]最早提出TNF-α抑制剂应用于肠白塞病治疗的指征，其认为，对于联用两种以上免疫抑制剂无效或者泼尼松用量>7.5 mg/d的患者，可以考虑试用TNF-α抑制剂。而日本学者早在2007年已经就肠白塞病的诊治达成专家共识，但在临床实践中发现，常规/传统治疗并不能获得良好的临床缓解。随着生物制剂在临床应用的逐渐广泛，适用疾病谱的不断扩大，越来越多的专科医师应用其治疗肠白塞病。2013年对该专家共识[8]进行了修改，将生物制剂的治疗从可选择治疗措施提升到标准治疗措施。但是，该专家共识有很大缺陷，其共识来源均为专家的临床实践经验或者病例报道，没有双盲、随机、安慰剂对照的研究作为支撑，所以共识意见的正确性还有待临床进一步检验。

检索国内文献，仅有2011年发表的1篇病例报道，同样缺乏随机对照研究作为理论依据。但多数风湿科临床医生已在临床应用，并在实践中证实，IFX能够获得良好的疗效。

但是，由于TNF-α抑制剂在拮抗病理炎性反应的同时，也拮抗炎性因子限制并清除病原体的正面效应，同时，部分TNF-α抑制剂，如IFX含有异体蛋白，易导致过敏反应，所以需要注意TNF-α抑制剂的不良反应，如过敏反应、感染、肿瘤的发生。在文献报道的100余例病例中，仅出现1例严重感染，1例输液反应，1例发热(未发现感染，可能为输液反应)。总体而言，IFX治疗肠白塞病的安全性较高。对于国内患者而言，由于结核及乙肝的感染率很高，所以在临床应用IFX前，必须常规筛查，且在长期治疗随诊过程中，注意监测并发感染及肿瘤的可能。

1 Misumi M，Hagiwara E，Takeno M，et al.Cytokine production profile in patients with Behcet′s disease treated with infliximab[J].Cytokine，2003，24(5)：210-218.

2 Hassard PV，Binder SW，Nelson V，et al.Anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy for gastrointestinal Behcet′s disease：a case report[J].Gastroenterology，2001，120(4)：995-999.

3 Byeon JS，Choi EK，Heo NY，et al.Antitumor necrosis factor-alpha therapy for early postoperative recurrence of gastrointestinal Behcet′s disease：report of a case[J].Dis Colon Rectum，2007，50(5)：672-676.

4 Iwata S，Saito K，Yamaoka K，et al.Efficacy of combination therapy of anti-TNF-α antibody infliximab and methotrexate in refractory entero-Behcet′s disease[J].Mod Rheumatol，2011，21(2)：184-191.

5 Maruyama Y，Hisamatsu T，Matsuoka K，et al.A case of intestinal Behcet′s disease treated with infliximab monotherapy who successfully maintained clinical remission and complete mucosal healing for six years[J].Intern Med，2012，51(16)：2125-2129.

6 Lee JH，Cheon JH，Jeon SW，et al.Efficacy of infliximab in intestinal Behcet′s disease：a Korean multicenter retrospective study[J].Inflamm Bowel Dis，2013，19(9)：1833-1838.

7 Sfikakis PP，Markomichelakis N，Alpsoy E，et al.Anti-TNF therapy in the management of Behcet′s disease-review and basis for recommendations[J].Rheumatology：Oxford，2007，46(5)：736-741.

8 Hisamatsu T，Ueno F，Matsumoto T，et al.The 2nd edition of consensus statements for the diagnosis and management of intestinal Behcet′s disease：indication of anti-TNFα monoclonal antibodies[J].J Gastroenterol，2014，49(1)：156-162.