脑源性神经营养因子与脑卒中的研究进展

李 婛 邹东华 雷 斌 季 兴 (中国人民解放军第三0三医院神经内科，广西 南宁 53002)

脑卒中患者死亡占因疾病死亡人数的10%〔1〕。脑源性神经营养因子(BDNF)能维持神经系统的正常发育，神经元存活〔2〕;可保持神经细胞的钙离子稳态〔3〕;抑制自由基的产生〔4〕;保护神经细胞免受酸性代谢产物及外源性有害物质的损伤〔5〕;阻止脑细胞凋亡〔6〕。此外，还有学者发现BDNF能在脑缺血的“半暗带”内延缓脑神经的死亡〔7，8〕。有学者发现脑白质通过分泌BDNF促进脑缺血后脑细胞的恢复〔9〕。

1 BDNF与神经可塑性的关系

目前已知BDNF有2种前体形式，长链和短链前体，短链前体由249个氨基酸组成。以T-载体克隆法对人BDNF全长基因PCR产物克隆及基因序列分析显示，人的BDNF基因全长共744 bp，起始密码子为ATG，终止密码子为TAG〔10〕。免疫组织化学法发现，中枢神经系统和周围神经系统的多种神经元及神经胶质细胞都有BDNF mRNA和蛋白质的表达，其免疫阳性神经元广泛分布于大脑皮层、海马、基底前脑、纹状体、隔区、下丘脑和小脑。另外，在外周的心脏、肺、骨骼肌和坐骨神经也检测到BDNF mRNA的存在。研究表明，BDNF能刺激新生神经元突起的生长，对新生神经元的进一步发育和成熟有着重要作用和意义:BDNF还可能上调双皮质素(DCX)阳性细胞表达，从而增加神经元前体细胞的分化和迁徙，进而促进神经细胞发育，BDNF除对神经再生有促进作用，在神经应激损伤的初期，对神经元也有保护作用〔11〕。

2 BDNF与脑卒中

2.1 BDNF在脑卒中的保护作用 BDNF可能通过调节神经可塑性促进神经修复，在神经损伤后修复和防止神经细胞退行性病变等方面发挥重要作用。Sarrelainen等〔12〕曾对缺乏BDNF基因的小鼠进行研究，结果提示脑缺血后BDNF反应性增强是机体早期神经元对缺血、缺氧自我保护的一个重要条件。脑梗死后缺血半暗带内仍有侧支循环，可获得部分血液供给，尚有大量的可存活神经元，这些神经元呈现以凋亡为主的可塑性变化，及时采取干预措施可逆转半暗带的恶化，国外文献报道〔13〕，外源性BDNF可以保护半暗区神经元，抵抗延迟性死亡。同时，BDNF的增加可作为一种内源性神经保护剂，保护脑缺血后的神经细胞，尤其是缺血半暗带神经细胞的转归产生影响〔14〕。脑梗死发生后，BDNF能保护梗死灶的半暗区神经元细胞，抑制迟发型神经元坏死的发生，减少梗死面积，调节神经递质的释放，加强突触联系，参与突触可塑性，促进脑梗死后伴发的记忆和运动功能等神经行为学改善〔15〕。

2.2 BDNF在脑卒中可能的保护机制

2.2.1 稳定细胞内钙浓度作用 当脑梗死后，组织内N-乙酰谷氨酸(NMDA)浓度增高，NMDA受体被大量激活，使大量钙内流，胞内钙离子超载，引起神经元坏死或者凋亡。研究表明，在小脑颗粒细胞的培养中发现，BDNF可减少NMDA受体亚单位N-甲基-D天冬氨酸-乙酰谷氨酸受体2A(NR2A)和NR2C的基因表达，下调NMDA受体功能，且BDNF减少NMDA受体调节胞内钙离子增加与NMDA受体亚单位减低有相关性〔16〕。从而达到稳定细胞内钙离子浓度。

2.2.2 抗氧自由基的作用 BDNF具有抗氧自由基的作用，中枢神经系统氧耗量较高，脑梗死时易产生大量自由基和高浓度的氧化物，从而损伤神经元。增加超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)等在神经元的含量，可使自由基累计减少，减少自由基的损伤。有研究表明BDNF可调节SOD和GSH-Px在神经元细胞中的含量，从而达到抗氧自由基作用，保护神经元细胞〔17〕。

2.2.3 抗细胞凋亡作用 脑梗死后缺血中心的细胞很快死亡，而周边尤其是半暗带的一些细胞呈现为凋亡形态学改变，而脑缺血的迟发性神经元死亡主要为细胞凋亡。Han等〔18〕研究结果表明，新生鼠缺血缺氧性损伤能激活Caspase-3从而引发神经元凋亡，而BDNF能阻断Caspase-3的激活，从而抑制细胞凋亡。但具体机制仍需进一步研究。

2.2.4 神经元保护作用 BDNF在中枢神经元中可能通过激活特定的信号传递途径或者通过逆转录因子结合DNA的活性，来保护神经元细胞〔19〕。研究表明，BDNF可以提高神经细胞表面的BDNF的高亲和力受体酪氨酸受体激酶B(TrkB)，有利于BDNF发挥生物活性，同时BDNF通过活化的受体TrkB，在胞内阻断损伤因子对蛋白激酶C的失活，可利于防止神经元发生变性、死亡〔20〕。

3 BDNF与脑卒中的治疗

3.1 运动疗法 康复医学所要解决的最常见问题是运动功能障碍，因此运动疗法已成为康复治疗的核心治疗手段。运动疗法包括良肢体位摆放、被动运动、移动训练。良肢体位摆放和被动运动在发病当时即可进行，移动训练应在患者神志清楚，病情稳定时进行〔21〕。Ding等〔22〕通过对大脑中动脉栓塞，再灌注制造的大鼠动物模型进行运动训练，发现运动训练明显减少纹状体的神经元缺失和梗死范围，同时，大鼠大脑皮质及纹状体的BDNF表达明显增加。另有研究表明神经营养因子BDNF运动训练后表达增强〔23〕。

3.2 药物治疗

3.2.1 抗血小板聚集药物 阿司匹林具有解热、镇痛、抗风湿和抗血小板聚集等多种药理活性。研究表明，早期应用阿司匹林可以减少梗死面积、降低梗死后神经功能缺损、增加缺血脑组织内源性BDNF的表达〔24〕。

3.2.2 中成药 灯盏细辛系菊科飞蓬属植物短葶飞蓬，是从中药灯盏花中分离得到的黄酮类化合物，有效成分为4，5，6三羟基黄酮-7葡萄糖醛酸苷〔25〕。研究表明，灯盏细辛可以诱导脑梗死后BDNF及其高亲和性受体TrkB表达上调，可能这就是灯盏细辛对脑梗死的保护机制〔26〕。

3.2.3 脑保护剂 依达拉奉是一种新型脑保护剂，具有清除自由基，抗细胞凋亡和神经保护作用〔27〕。有研究表明，依达拉奉可以通过促进脑梗死周围及海马区的BDNF及神经生长因子(NGF)的表达，从而改善缺血半暗带损伤程度及预后〔28〕。

4 展望

大量研究表明BDNF对脑梗死有保护作用，但是BDNF的来源及给药途径仍不明确，而且BDNF在脑缺血后表达及生物学作用的确切机制仍不清楚，并且BDNF很难通过血脑屏障，如何提高外源性BDNF在脑组织的含量，都需要进一步研究。

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