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动脉型肺动脉高压靶向药物治疗的中国证据

2014-01-25罗鹏综述黄石安何建国审校

中国循环杂志 2014年7期
关键词:西地那非内皮素安慰剂

罗鹏综述,黄石安、何建国审校

动脉型肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)属于肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)第一大类,患病率大概为15~50例/百万人口[1]。PAH可特发或由其它的疾病引起。PAH的特征为肺动脉内皮细胞功能失调,内皮和平滑肌细胞增殖,肺血管收缩和原位血栓形成,导致肺血管阻力和压力持续上升,最后右心室功能衰竭和死亡[2]。PAH诊断的金标准为右心导管检查:静息时肺动脉平均压≥ 25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和正常的肺毛细血管楔压(≤15 mmHg)[3]。随着对PAH发病机制认识的不断深入,已出现了多种针对发病机制的靶向药物,如前列环素类、磷酸二酯酶-5抑制剂、内皮素受体拮抗剂,使得PAH的治疗能够在传统的吸氧、强心、利尿、钙通道阻滞剂和抗凝治疗的基础上,有了新的突破。在国外,许多临床试验研究证实了上述靶向药物治疗PAH患者的安全性和有效性,并在临床上推广使用,明显提高了PAH患者的生活质量和存活时间,被多国 PH诊断和治疗指南推荐应用[2,4]。近年随着专家的呼吁和卫生行政管理部门的重视,我国PAH的研究也蓬勃兴起。国内多项临床试验研究表明靶向药物对中国PAH患者安全有效,现将PAH靶向药物治疗的中国证据概述如下。

1 前列环素类

内皮源性前列环素是强有力的肺血管扩张剂,发挥着抗血栓形成,抗增殖,抗有丝分裂作用并具有免疫调节活性。在PAH患者肺血管和血清中,前列环素合酶和前列环素代谢物显著减少或者缺失[5,6]。前列环素类药物是一类稳定的前列环素类似物,以不同剂型存在,被用来治疗PAH。依前列醇是第一个证实可改善特发性肺动脉高压(IPAH)患者生存率的前列环素类药物,尚未进入中国市场。目前中国市场使用的前列环素类药物主要为吸入用伊洛前列素。基于AIR研究[7]的结果,吸入用伊洛前列素分别于2003年在欧洲上市和2004年底在美国上市。国内Sun 等[8]前瞻性、多中心、开放研究报告显示吸入低剂量(正常剂量为0.5 μg/次)伊洛前列素在节省费用的同时,且对患者安全有效。来自中国13个临床医学研究中心的62例PH患者。男性13例,女性49例;其中IPAH 24例,先天性心脏病相关性PAH (APAH-CHD)18例,结缔组织相关性PAH(APAH-CTD) 13例,慢性血栓栓塞性PH(CTEPH) 7例。吸入低剂量的伊洛前列素,一次吸入2.5 µg,每天6次,共24周。最后48例患者(14例患者提前退出研究,其中8例因临床症状恶化退出,4例因不遵守既定给药方案,2例失访)24周后6分钟步行距离(6MWD)从基线的(356±98)m增加到(414±99)m(P<0.001),同时世界卫生组织(WHO)心功能分级显著改善(P=0.006)。文章还特别指出,WHO心功能分级 II级患者(而不是III/IV级患者)的血流动力学参数得到显著改善(P<0.05)。相对严重的副作用为厌食、腹胀、胸闷,但患者都能耐受,没有因此而中断试验。阜外心血管病医院顾晴等[9]还探讨静脉使用依洛前列素对晚期急危重PH患者(IPAH5例、CTEPH3例、家族性PAH1例)的有效性,并摸索适合国人的治疗方案。方案显示静脉注射伊洛前列素起始剂量0.40~0.50 ng/(kg·min),根据病情可上调至 0.75~0.80 ng/(kg·min),每天给药6~8小时,维持注射7~15天,可改善患者血流动力学状态,改善心功能,降低肺动脉压力。

2 5-磷酸二酯酶抑制剂

一氧化氮(NO)是强有力的肺血管平滑肌细胞弛缓剂,通过上调下游信号分子环-磷酸鸟苷(cGMP)产生扩血管作用,cGMP的代谢依赖磷酸二酯酶(PDE)。在肺循环中,PDE-5是表达最丰富的亚型。PAH与肺内皮细胞异常低水平的NO有关,这部分归因于肺微循环NO合成酶的减少[10]。因此,在治疗策略上,限制cGMP的代谢,有利于维持NO的血管舒张作用,这被认为是治疗PAH的方向。PDE-5抑制剂应运而生。目前主要运用的PDE-5抑制剂为西地那非和伐地那非。

2.1 西地那非

国外第一次评价西地那非疗效的大规模、随机、安慰剂对照试验为Super-1研究[11]。美国和加拿大,西地那非批准用于纽约心功能分级(NYHA)Ⅱ~Ⅳ级的患者,而欧洲仅批准用于NYHA心功能Ⅱ~Ⅲ级患者。西地那非因价格上的优势,在中国患者中运用最广泛,目前已有多个西地那非治疗PAH的临床医学证据,其中治疗APAHCHD证据最多。国内Xiong等[12]多中心临床研究结果显示14个中心的90例PH患者 (IPAH患者15例,APAHCHD患者60例,APAH-CTD患者9例,CTEPH患者6例)口服枸橼酸西地那非25 mg,tid,共12周。6MWD由基线(342±93) m 增加到(403±88) m(P<0.001);Borg呼吸困难指数由基线(2.9±2.6)降至(2.4±2.0)(P=0.0046);肺动脉平均压由(73±21) mmHg降至(67±19)mmHg(P<0.0001);心脏指数由(2.6±1.3)L/(min·m2)增加至(3.2 ±1.5)L/(min·m2)(P<0.0001);肺血管阻力由(1744 ±908) dys·s·cm-5降至(1334 ±657 )dys·s·cm-5(P<0.0001);而且WHO心功能分级明显改善;口服西地那非副作用轻微(脸红、可忍受的头痛)。其中亚组APAH-CHD组口服西地那非12周后6MWD由基线 的(371.99 ± 78.73)m 增 加 到(422.94 ± 76.95) m(P<0.0001);Borg呼吸困难指数、WHD心功能分级和心肺血流动力学参数也有显著改善。该数据由Lu等[13]发表在Cardiovascular Therapeutics。西地那非对APAH-CHD患者安全有效并不完全等同于对各类APAH-CHD患者都安全有效,因此,Zeng等[14]比较了西地那非对不同类型APAH-CHD患者的有效性及安全性。入选的15例房间隔缺损(ASD)患者,24例室间隔缺损(VSD)患者,16例动脉导管未闭(PDA)患者。给予西地那非25mg(饭前1小时空腹服用),tid。12周后ASD组中6MWD从(377.2 ±68.7)m 提高到(436.0 ± 70.4 )m,VSD 组中从(371.2± 66.0) m 提高到(413.7 ± 83.1)m,PDA 组从(384.3± 90.2) m 提高到(440.9 ± 71.8)m,(P均 <0.01)。此外,3组患者肺血管阻力和肺血流指数均有改善,且体循环血管阻力和压力没有改变。另Zhang等[15]的研究报道西地那非对先心病晚期即艾森曼格患者亦安全有效。84例未手术修复的WHO心功能Ⅱ~Ⅳ级艾森曼格患者(大于14岁)口服西地那非 20mg,tid,12 周后 6MWD 从(430 ±101) m增加到(486± 94) m,(P<0.0001)。动脉血氧分压、肺动脉平均压、肺血管阻力均有改善。且副作用轻微、一过性。

2.2 伐地那非

药效学研究显示伐地那非在抑制PDE-5的能力比西地那非强[16]。故伐地那非在治疗PAH患者亦可能有良好效果。国外仅有小型开放试验说明伐地那非有良好的效果[17]。国内Jing等[18]等的随机、双盲、安慰剂对照研究显示伐地那非安全有效。中国大陆9个中心的66例患者按2:1随机分为伐地那非组和安慰剂对照组。PAH的病因包括IPAH、APAHCTD、手术修复3年后APAH-CHD。伐地那非组前4个星期服用该药5 mg, qd,若无严重药物相关副作用,加量至5 mg,bid。安慰剂对照组按相同剂量服用安慰剂,共12周。第一临床终点为6MWD改变,次要临床终点为心肺血流动力学、Brog呼吸困难指数、WHO心功能等级、临床恶化事件发生率。所有的患者完成第一阶段试验后,全部有机会进入下12周的扩展试验,口服伐地那非5 mg,bid。12周后,第一阶段结束后,伐地那非组,安慰剂矫正后6MWD 增加了 69 m(P<0.001),其中 WHO 心功能等级II级患者安慰剂矫正后6MWD增加了32 m(P=0.017),III级患者 6MWD 增加了 83 m(P<0.001),而安慰剂对照组减少了10 m。24周后,即扩展试验后,伐地那非组6MWD维持稳定,安慰剂对照组6MWD较基线显著提高了49 m(P<0.001)。其他评价指标,伐地那非组及安慰剂对照组均有改善。伐地那非治疗发生率最高的副作用为头痛或脸红,但轻微,且一过性。

3 内皮素受体拮抗剂

内皮素-1是强有力的血管收缩剂和肺血管平滑肌细胞丝裂原,在PAH发病中发挥重要的作用[19]。内皮素-1各种生物作用是通过激活内皮素A和内皮素B受体产生的。在肺血管中,内皮素A受体主要在肺血管平滑肌细胞中表达,而内皮素B受体主要位于血管内皮细胞,在肺血管平滑肌细胞中表达相对较少。肺血管平滑肌中内皮素-1与内皮素A和内皮素B受体的结合可促使血管收缩,而内皮细胞中内皮素-1与内皮素B受体的结合通过增加前列环素和NO水平促使血管舒张[20,21]。

3.1 波生坦

波生坦是非肽类嘧啶衍生物。能同时结合内皮素A和内皮素B,从而阻断内皮素-1作用途径。国内Jing等[22]总结了92例PAH患者服用波生坦的疗效。其中37例(40%)为IPAH,34例(37%)为APAH-CHD ,21例 (23%)APAH-CTD,并且66例(72%)患者处于WHO心功能III级,进行24周药物试验,前12周药物免费,后12周自费。所有患者先服用波生坦62.5 mg,bid,4周后,体重< 40 kg 者继续服用波生坦 62.5 mg,bid,体重 >40 kg 者服用125 mg,bid。主要终点是运动量的改变(6MWD)。次要终点包括WHO心功能分级和心肺血流动力学改变。12周后,87例患者(5例退出,其中3例死亡、1例症状恶化、1例失访 )6WMD 提高 67.8 m(P<0.001);24周后,72例患者(15例患者因经济原因退出)6MWD提高 92.6 m(P<0.001),WHO 心功能等级下降(0.8±0.6,P<0.001),肺动脉平均压和肺血管阻力下降、心输入量增加。13%患者出现1种以上不良反应,其中5例患者血转氨酶升高,但减少药物剂量和随着时间推移,转氨酶浓度均下降。充分说明波生坦有效,且能很好耐受。另外基于BREATHE-3和FUTURE-1研究,波生坦治疗儿童PAH的适应证已得到欧洲药品管理局的批准。中国亦有两个波生坦治疗儿童PAH报道。阜外心血管病医院张雅娟等[23]单中心前瞻随机对照研究显示术前合并PAH且手术治疗后仍有PAH的先天性心脏病患儿给予波生坦治疗,心功能改善、肺动脉收缩压降低、血浆内皮素水平降低。另上海儿童医学中心也对波生坦在儿童中应用进行长期随访,发现其也安全有效[24]。

3.2 安立生坦

理论上一般认为选择性内皮素A受体拮抗剂优于非选择性内皮素受体拮抗剂。前者可以阻断肺血管收缩剂的释放,同时保留了内皮素-1通过内皮素B受体介导血管扩张和抗分裂活性[25]。这种设想导致了选择性内皮素A受体拮抗剂作为PAH治疗药物的开发和临床研究。

安立生坦是一种口服给药,高选择性内皮素A受体拮抗剂。国外最开始的Dose-Ranging研究[26]初步显示安立生坦治疗PAH是安全、有效的。而后的几个随机、双盲、安慰剂对照研究ARIES-1和ARIES-2[27]及ARIES-E[28]都证明安立生坦能提高PAH患者运动耐量,且更可喜的是,参与研究的患者中,肝转氨酶水平没有显著提高。安立生坦于2011-07在中国上市,安全性及初步疗效已有报道。何晶等[29]的单中心研究结果显示15例PAH患者(其中 IPAH 10例,APAH-CTD 5例)口服安立生坦 2.5 mg或 5mg,qd,6MWD由(376.5 ±108.2)m增加至(460.3±95.7)m(P=0.021),且患者都未出现肝功能异常,仅仅出现头痛,下肢水肿等副作用,继续治疗后自行消失。

4 总结

虽然近几年来中国在PAH领域,包括靶向药物治疗研究,取得一些成绩,但与欧美国家相比,差距仍然显著。我国靶向药物的治疗研究,由于种种原因,还有待进一步提高证据水平,主要表现不足之处在于,目前我国PAH靶向药物研究极少为安慰剂对照,双盲研究,也没有做不同剂量相应的对比研究,更没有做联合治疗研究,需要我们在PAH的研究道路上继续孜孜不倦地探索下去。

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