特发性心室颤动的研究进展*

韩钟霖、江宇综述，汪道武审校

心室颤动是心脏性猝死的主要原因之一，而在心室颤动的患者中，绝大多数存在心脏结构及功能的异常，其中最常见的是缺血性心脏病和扩张型心肌病。但是部分患者在心室颤动甚至心脏性猝死时，心脏结构无明显异常，临床检查也未发现明显的致病因素，因而被称为原因不明的心脏性猝死。

1 特发性心室颤动定义

过去，因诊疗及技术手段的局限，特发性心室颤动（IVF）的概念较为宽泛：患者在发生心室颤动或心脏性猝死后经临床检查却未发现明显心脏结构异常。1992年，因首次发现了离子通道的遗传学基础，对这类心律失常的潜在机制也就有了更多认识。之后，随着诊疗技术及遗传学的发展，发现了诸多新类型的遗传性心律失常，如长QT间期综合征、Brugada综合征、儿茶酚胺敏感性室速、短QT间期综合征以及早期复极综合征等。在此之前，上述疾病在病因不明时都被诊断为IVF。而2013年欧洲心律失常学会的专家共识认为在心脏结构正常的基础上，只有当经过详尽的临床检查和遗传学检测，排除了目前已知的致心律失常因素后，仍旧无法确定病因时才可诊断为IVF。

2 特发性心室颤动的遗传学基础及发病机制

近年来，遗传学发展迅速，Brugada综合征、长QT间期综合征已经发现各有十多种，儿茶酚胺敏感性室速及短QT间期综合征也发现有多种类型[1]。但是以上遗传性心律失常均有特征性心电图改变，且即使排除了以上诊断，仍有患者在心电图相对正常的情况下发生心室颤动，这提示IVF可能还存在未发现的突变位点。根据目前IVF定义，最符合IVF发病表现的是二肽基肽酶-6(DPP6)基因突变[2,3]，DPP6是心肌细胞瞬时外向钾通道的调控单位，突变患者DPP6基因的信使核糖核酸（mRNA）转录水平是正常人的20倍，通过膜片钳实验发现[4]，当DPP6过表达时可以增加蒲氏纤维细胞瞬时外向钾电流，这就解释了DPP6突变致心律失常的潜在机制。此外，最近的研究还发现编码三磷酸腺苷敏感性钾通道的基因KCNJ8、编码L型钙通道α亚基CACNA1C基因[5]、编码瞬时外向钾通道的KCND3及亚单位的KCNE5突变[6，7]，编码心脏快钠通道SCN5A等[8]，都与IVF的发生有关。有意思的是，IVF多发于男性，部分突变在女性携带者上无明显临床症状及心律失常事件的发生，而男性患者却出现了心脏性猝死[7]。原因可能是女性的XX染色体中的一条失活可导致突变基因功能部分丧失，据Carrel等[9]报道：约15%的X连锁基因可从失活状态逃逸，可为这一现象的发生提供依据。

值得注意的是，IVF目前主要还是基于临床现象的一种排除性诊断。因而在上述研究中如果表现出明显的QT间期延长或缩短，PR间期的缩短等心电图异常现象时，都需排除。虽然IVF相关的基因突变没有明显的心电图改变，但是这些突变多导致钠电流降低及瞬时外向钾电流增高，与Brugada综合征及早期复极现象的发生有一定的相似之处[10]。钠电流降低及瞬时外向钾电流增高可导致心肌细胞复极1相加速，使不同部位心肌复极差异增大，增加2相折返发生的可能性，从而诱发心律失常。总之，IVF相关突变基因与Brugada综合征、长QT间期综合征、短QT间期综合征、儿茶酚胺敏感性室速、早期复极综合征有着相似之处，但心电图及临床表现却不同；相反，不同的基因突变却可能有着相似的临床表现，因此其中的潜在机制还值得进一步研究。

3 特发性心室颤动的临床特征

心脏的复极始于QRS间期末端，早期复极通常被认为是一种良性改变，常见于青少年，表现为前壁或侧壁导联J点抬高及ST段抬高。近年来关于IVF遗传学相关研究主要集中于钾通道功能异常，这与早期复极的发生机制有相似之处，与IVF之间也可能有关联，且研究发现在有早期复极现象的人群中恶性心律失常的比例较高。Haissaguerre等[11]回顾了206名IVF患者，发现其中早期复极出现几率更大（31%，对照5%），且男性为多，并有睡眠时晕厥或猝死病史。此外，这部分患者的心律失常再发几率也较其他患者高，在置入植入型心律转复除颤器（ICD）后的随访期间，早期复极表现的患者放电几率较高，而且心室颤动前J点抬高更为明显。

早期复极表现在IVF患者中更为多见，最近一项研究发现，中年患者伴下壁导联的早期复极现象与心律失常再发有关，而非侧壁导联[12]。另一项研究也发现，肢体导联及心前区导联的早期复极现象与IVF反复心室颤动有关[13]。由于停搏后的心电图可更好地反映心肌心搏去极和复极状况[14]，而且在心搏暂停后，J点明显抬高，一项研究发现这种现象仅发生IVF患者中，特异性达100%[15]。QRS碎裂波也是心室肌细胞电不均一性的表现之一，国内也有研究发现IVF患者中QRS碎裂波与J点抬高同时发生时，心律失常事件更为多见[16]。

虽然在Haissaguerre之前的研究中发现：早期复极现象起源和导联位置与心律失常再发风险关联不大，但是早期复极现象或者J点抬高的现象本身并不固定，且受多种因素影响，如昼夜节律、自主神经等也参与J点抬高程度的调控，Gourraud等[17]发现通过刺激迷走神经，即Valsalva动作可以使得J点抬高。总的说来，IVF发病率较低，小于45岁年轻患者发生的几率小于十万分之三，而合并J波者发生概率为十万分之十一[18]，因此用于危险性分层可能还存在一定的困难[9]。结合目前的研究，可以发现虽然早期复极与IVF之间的关系还存在着一定的争议和不确定性，但是无论早期复极现象起源点的不同还是程度的差异，都提示了心室肌细胞存在复极差异和心电不均一性，而且心肌中层的M细胞是产生心电不均一性的重要结构基础[19]，这可能是IVF发生的潜在机制之一。IVF的概念在不断更新中，目前更多的是倾向将IVF与早期复极的发生机制联系在一起，但这和历史上将长QT间期综合征、Brugada综合征等遗传性心律失常排除IVF的过程类似，但不排除IVF的发生可能还存在着其他机制。

4 特发性心室颤动的诊断与治疗

2013年欧洲心律失常学会的专家共识认为IVF的诊断需在患者发生心脏骤停但心脏结构正常，且排除已知的心脏、呼吸、代谢及毒理学病因后才可确定。CASPER研究中的数据表明[20]，心脏骤停的患者即使没有明显心脏结构改变，在经过如心脏超声心动图、心电图、冠状动脉造影，以及磁共振成像、平均信号心电图、运动试验、药物激发试验、电生理检查等一系列详尽的检查后，可诊断56%的非IVF患者。

除临床检查外，IVF患者的一级亲属也应进行静息心电图、运动负荷试验及心脏超声心动图检查。尤其是具有心悸、心律失常或晕厥病史的患者及一级亲属。当临床无法确定病因，且家庭成员中存在类似情况而考虑遗传性离子通道病时，才可考虑进行基因检测。但目前不同研究中IVF的概念和判断标准还存在一定差异，可能导致了疑似IVF患者的基因检测结果差异较大。由于遗传性心律失常或离子通道病相关突变种类较多，基因检测阳性率较低，费用较高，尤其是发现IVF新突变位点的代价是长QT间期综合征及儿茶酚胺敏感性室速的数倍，对于指导临床治疗的价值不如传统临床检查，因而临床上使用还不普遍，只在少数有条件的大型医学中心开展。另外，要开展相关的检查，需要配备受过良好训练的医学遗传学专家和配套的检测设备，再加上医疗保险不支付相关检测费用，这些目前在国内也是困难所在。

近年来，关于分子诊断和诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPS）的研究可以为IVF的诊断和干预治疗提供新思路。由于基因检测需要患者或家庭成员提供活组织样本，对于心脏性猝死患者来说存在一定的局限性，而分子诊断则不受此限制。Tester等[21]分析了173名疑似长QT间期综合征的去世患者的组织，发现45名患者存在突变，其中25个为新发现位点。而iPS由于取材于患者表皮细胞，可诱导分化为心肌细胞，更符合人体电生理特性，优于传统使用的HEK细胞（人胚肾细胞）等细胞系，目前已在2型、8型长QT间期综合征以及儿茶酚胺敏感性室速的患者中得到验证[22-24]。可以使用膜片钳技术或多电极阵列技术分析iPS的离子通道特性以及对于不同抗心律失常药物的反应性，结合基因检测技术，可以更好地指导临床评估和治疗[25]。虽然iPS细胞存在着优越性，但其功能的评估还存在一定的困难，由于不同培养情况以及心房肌和心室肌混合培养可能导致细胞离子通道门控特性的改变；以及iPS细胞T管的缺失，L型钙通道钙电流及肌浆网钙释放明显下降，而儿茶酚胺敏感性室速和8型长QT间期综合征的发病机制就与上述相关蛋白的功能异常有关。

IVF患者心律失常常由频发的异位心室搏动及短促的心室颤动或多形性室性心动过速诱发，而心室颤动或多形性室性心动过速之前常有室性早博出现，室性早博多起源于蒲氏纤维网。治疗主要包括抗心律失常药物治疗、装置治疗以及导管消融。2013年欧洲心律失常学会的专家共识推荐所有的诊断为IVF的患者应行ICD置入，对于诊断不清的患者也可考虑置入。室性早博起源部位的消融对于IVF的治疗也有较好的效果，且和ICD联合治疗可以有效减少心室颤动的再发。近年来有关IVF的研究发现突变位点多与编码心脏瞬时外向钾通道及相关调控蛋白的基因有关，与Brugada综合征的发生机制有一定的相似之处，且奎尼丁可以抑制心脏瞬时外向钾电流，而临床研究也发现，奎尼丁试验[26]不仅可以抑制患者心电图J波抬高及早期复极现象，还可以减少IVF患者ICD装置置入后放电和导管消融术后复发[27]。奎尼丁对多种抗心律失常有较好的疗效，但由于其原料的限制和经济效益较低，导致奎尼丁在世界上76%的国家（包括中国）不再生产该药，患者无法通过常规途径获得[28]，这是一个值得重视的医疗问题。

综观IVF的进展，从早期无结构异常的心脏性猝死到现在的IVF，其中排除了如长QT间期综合征、Brugada综合征、短QT间期综合征、儿茶酚胺敏感性室速、早期复极综合征等类型，可见IVF这一概念在不断的完善和更新中。目前关于IVF发病机制的研究多将其和心肌细胞瞬时外向钾电流和早期复极现象联系一起，但心律失常的发病机制比较复杂，微观上除了离子通道功能异常外，一些参与离子通道蛋白转运、辅助其功能正常发挥的蛋白功能异常也可导致心律失常，且可能还存在一些以目前影像学技术尚无法发现的微小局灶心律失常起源点。可以预测，即使随着新的遗传突变位点的发现，甚至是新型心律失常类型的划分，IVF都将特指尚未发现明显致病因素（包括遗传性病因）且无明显心脏结构异常，并且可能导致心脏性猝死的一类疾病。

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