左西孟旦的研究新进展

杜贺、 史承勇综述， 陈少萍审校

心力衰竭是心血管病中致残和致死的最主要原因[1]。目前，传统正性肌力药物包括磷酸二酯酶抑制剂、拟交感胺类制剂等[2]，其共同特点是增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的含量和Ca2+浓度，从而提高心肌收缩力，短期治疗上有着较大的帮助，但如果长期使用，最终可致心肌氧耗增加，亦增加心肌顿抑和恶性心律失常的发生率，甚至部分药物长期应用后可导致病死率的增高[3]；因此探索其他安全、有效、易行的治疗措施在临床工作中非常必要。上世纪8O年代，在研究充血性心力衰竭（CHF）的治疗药物时，发现了一类新型强心药，这类药主要通过增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性，达到增加心肌收缩力的目的，因而被称作钙增敏剂。钙增敏剂作用于心肌兴奋一收缩偶联过程，通过增加肌丝对Ca2+的敏感性而发挥作用，是非cAMP依赖性药物，降低心脏的能量需求，故被认为可以避免正性肌力药物导致的心律失常、心肌细胞损伤甚至死亡[3，4]。研究表明，钙增敏剂可以反转酸中毒、暂时性心肌障碍等病理条件下的心肌收缩功能失调。根据作用位点的不同，Masao将钙增敏剂分成3个类型：Ⅰ型钙增敏剂通过直接作用或变构调节提高Ca2+与肌钙蛋白C的亲和力，增加心肌收缩力，其作用属中心机制，如匹莫苯（pimobendan）；Ⅱ型钙增敏剂完全作用于心肌细丝，促进肌动蛋白的调节，虽然可以增加心肌纤维对Ca2+的敏感性，但不影响肌钙蛋白C与Ca2+相互作用的亲和力，属下游机制，如左西孟旦；Ⅲ型钙增敏剂直接作用于横桥，属下游机制，即使没有Ca2+的存在也会表现肌动-肌球蛋白三磷酸腺苷（ATP）酶活性，如EMD57033。左西孟旦（Levosimendan）是唯一的与肌钙蛋白C具有较高亲和力的强心药，是新一代强心药物——钙增敏剂类中第一个上市品种，临床上主要用于治疗各种急性心力衰竭病症。该药由芬兰欧里昂（Orion）公司研制开发，于2000-10在瑞典首次上市。目前国内齐鲁制药有限公司和成都圣诺生物制药有限公司两家公司可以提供左西孟旦注射液。下面主要对左西孟旦最新研究进展做一综述。

1 药动学

左西孟旦可以很快的速度从肠道被吸收，并且具有很高的生物利用度。药物主要通过尿和胆汁两条途径排泄，尿中出现的药物代谢物为半胱氨酸及半胱氨酸甘氨酸与药物的结合物，在尿中仅发现微量的原形药物[5]。

2 用法与用量

迄今为止，已发表的文献中左西孟旦大多静脉应用，然而，其口服吸收效果良好，口服制剂现在也可用。应用左西孟旦时，应密切监测血压变化，用药前应考虑患者有无血容量不足，且宜小剂量开始用药；心力衰竭患者静脉注射左西孟旦时通常给予 6～12 μg/kg负荷量，10 min 给完，而后以 0.05～0.2 μg/（kg·min）的剂量静脉持续滴注，维持24 h；由于其活跃的代谢产物OR-1896的半衰期长达80 h，左西孟旦持续作用时间大约是75～78 h至1周，因此1周应用一次疗效比较显著。对于轻中度的肝肾功能损伤不需调整剂量。

3 作用机制

3.1 钙离子敏感作用：左西盂旦治疗剂量不增加细胞内钙浓度和心肌耗氧量[6]，增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性[4]，使Ca2+诱导的心肌收缩所必需的心肌纤维蛋白的空间构型得以稳定，从而使心肌收缩力增加。左西孟旦的另一个特点是当心肌细胞内Ca2+浓度高时与肌钙蛋白的亲和力高，而当心肌细胞内Ca2+浓度低时与肌钙蛋白的亲和力低；因此左西孟旦可增加心肌收缩力而不影响心肌舒张功能[7]，反而使舒张功能得以改善。

3.2 磷酸二酯酶抑制作用：当左西孟旦在浓度较高（＞0.3 μmol/L）时还能抑制心脏的磷酸二酯酶的活性[8]，产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用，使心肌收缩得到加强。

3.3 血管扩张作用：左西孟旦具有强力的扩血管作用。左西孟旦能够扩张冠状血管、肺血管、脑血管等许多组织血管，主要使外周静脉扩张。尽管对其机制进行了广泛的研究，但是仍未明确。目前认为可能的主要机制是激活了血管平滑肌的K+通道开放，对于小阻力血管，主要是ATP敏感的K+通道。ATP敏感的K通道在缺血再灌注和心肌顿抑心肌细胞功能受损中也起重要作用，这成为应用左西孟旦治疗心肌顿抑引起的心肌收缩力下降和心输出量减少的理论依据。

3.4 抗炎、抗氧化、抗心肌细胞凋亡：左西孟旦除正性肌力、扩血管作用外，还发挥拮抗神经内分泌、抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗心肌顿抑作用[9，10]。特别提示，左西孟旦可减轻心力衰竭患者体内的炎症免疫异常，并改善急性失代偿时机体的心功能及血流动力学。

4 与传统正性肌力药物对比

与其他正性肌力药物相比，左西孟旦具有以下优势：①在不增加细胞内Ca2+浓度的前提下，增加心肌收缩力的作用更强；②能扩张冠状动脉血管，增加心肌血氧供应，不增加心肌的氧耗；③不引起心肌钙超载，具有心肌保护作用，不易导致恶性心律失常；④不影响心室舒张功能；⑤可与硝酸酯类等其他抗心力衰竭药物联合应用；⑥不增加死亡率，改善患者远期预后。

5 左西孟旦的临床应用

5.1 临床应用的循证医学证据：左西孟旦已在欧洲和南美洲约30多个国家上市使用十余年，疗效确切，安全性较好，2005年及2008年ESC指南建议左西孟旦用于收缩功能不全所致无严重低血压的症状性低心输出量心力衰竭患者（Ⅱa类建议，B级证据）[11]，左西孟旦主要用于治疗心力衰竭，大型临床试验LIDO、RUSSLAN、CASIN0、SURVICE、REVIVE研究均是针对此适应证[4，12]。但已有越来越多的研究集中于其他适应证，如用于心肌缺血、心原性休克、心肌顿抑和心脏手术等治疗[13，14]，显示了左西孟旦临床应用的广阔前景。

5.2 用于心力衰竭：左西孟旦作为一种新型Ca2+增敏剂，具有独特双重作用机制，使心肌细胞在不增加细胞内Ca2+的情况下提高收缩性、扩张外周血管和冠状动脉、不增加心肌耗氧、不影响心肌舒张功能，不增加恶性心律失常的风险，为急性失代偿心力衰竭的治疗提供了理想选择[15，16]。Silva-Cardoso等评价了左西孟旦静脉给药对急性心力衰竭患者的有效性及安全性[6，17]。试验为多中心、随机、前瞻性研究，选择129例患者，静脉注射左西孟旦 l0 µg/（kg·min），10 min 给完，其后以0.05～0.2 µg/（kg·min）静脉滴注维持 24 h，结果显示，给左西孟旦后1 d和5 d有效率分别为80.6% 和79.7%，用药后6个月内因心力衰竭住院天数较用药前显著下降（P＜0.01）。2010-03发布的中国《急性心力衰竭诊断和治疗指南》指出“急性心力衰竭患者使用左西孟旦，可明显增加心输出量和每搏量，降低肺动脉楔压、全身血管阻力和肺血管阻力”[11]。

5.3 用于冠状动脉疾病：传统的正性肌力药物增加心肌耗氧量并且易诱发心肌缺血或恶性室心律失常，相反，左西孟旦对缺血性心脏病患者有较好耐受力。研究表明左西孟旦可作用于一氧化氮合酶，调节内皮细胞内L-精氨酸生成一氧化氮，以此控制冠状动脉的血流量，且增加线粒体上的K+通道开放，可抵抗心肌缺血的损伤，并且降低细胞因子的含量，预防心肌细胞的重构。在一个双盲对照研究中[4]，入选了24例急性冠状动脉综合征并行急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者，PCI术后10 min，随机分为左西孟旦组或安慰剂组，并分别测定用药前和用药后20 min血流动力学变化，结果表明左西孟旦与心肌运动功能减退的总数段显著减少相关；此外，压力—容积面积、收缩末压和容积指数均显著减少了。2010年中国急性心力衰竭诊疗指南提出左西孟旦不增加冠心病患者死亡率（Ⅱa类建议，B级证据）。

5.4 用于右心衰竭及肺动脉高压：右心室功能障碍常常使晚期的左心衰竭复杂化，并促成了一个的不利预后，在动物和人类研究中左西孟旦已经被证实能改善右心室收缩及舒张功能，并能降低收缩期肺动脉压力[18，19]，然而，左西孟旦潜在的肺血管舒张作用在特发性肺动脉高血压患者中仍然不清楚。

5.5 用于心原性及感染性休克：关于左西孟旦用于心原性休克仅有小规模临床试验报道[20]，有几个临床观察表明如果联合拟交感胺类药物保持足够的灌注压力，左西孟旦甚至可以改善心原性休克患者的血流动力学[20，21]。而对脓毒血症或感染性休克患者，左西孟旦可改善心室功能和肺循环，有利于内脏灌注和保护肾功能[22]。上述研究的病例数较少，左西孟旦在休克患者中的应用价值还需大样本、随机、双盲设计试验验证。

5.6 用于心脏手术：心脏手术和重症监护中急性心力衰竭也常有发生，心脏外科术后应用左西孟旦对心肌具有保护作用。一般认为，尽管左西盂旦价格昂贵，术中和术后应用是有益的，但要作为术后常规用药还有待大样本临床试验确认[23]。有研究采用前瞻、随机、双盲、安慰剂对照试验观察左西孟旦用于不停跳冠状动脉搭桥手术60例[24]，首剂静脉注射 l0 µg/（kg·min），10 min，0.2 µg/（kg·min）静脉滴注维持24 h，结果发现，左西孟旦可显著提高手术成功率；另有一项随机、双盲、安慰剂对照试验[20]，共观察了106例择期冠状动脉搭桥病例，预防性静脉注射左西孟旦24 µg/kg，10 min内给完，结果显示可显著缩短气管插管及患者的重症监护时间（P＜0.01），并可减少术后正性肌力药用量（P＜0.05）。

5.7 用于心肌保护：左西盂旦除强心扩血管作用之外，对缺血及缺血再灌注损伤心肌有保护作用。心肌缺血再灌注损伤引起的心功能紊乱的发病环节之一就是再灌注早期的钙超载和细肌丝对钙的敏感性降低，而线粒体内钙超载导致线粒体结构破坏和功能改变是心肌损伤的一个关键因素。左西孟旦增强心肌收缩力同时不影响胞内钙浓度，且具有开放线粒体KATP通道的特性，从而在强心同时可减少心肌细胞损伤，发挥心肌保护作用。

5.8 用于儿科：最近的试验证明了左西孟旦用于患有先天性心脏病的婴儿和儿童术前术后阶段的安全性和有效性[25，26]，Turanlahti等[26]评估了在13例患有先天性心脏病、需进行外科手术的患儿应用左西孟旦的药动学曲线特征和安全性，结果表明儿童静脉滴注12 µg/kg的左西孟旦后其药动学曲线特征与成人静脉滴注6 µg/kg的左西孟旦后的药动学曲线特征相似，并且所有患儿均未发生严重或预期之外的不良反应。

5.9 或可用于治疗呼吸衰竭：左西孟旦可提高肌肉组织中钙的敏感性，从而有效改善呼吸肌无力患者的肌肉功能。Sterba等[27]选择47例心功能不全、在重症监护室依赖机械通气至少10 d且撤离困难的患者，观察左西孟旦 0.1 µg/（kg·min）静脉给药 24 h 对心功能及脱离机械通气成功率的影响。结果显示，左西孟旦提高左心室收缩功能及氧分压/吸人气体氧含量（FIO2）比率，减少FIO2，提高撤离机械通气成功率，这说明左西孟旦对左心室功能不全依赖机械通气的患者有益。

6 左西孟旦不良反应

左西孟旦耐受性良好，常见的不良反应为头痛，低血压[28]，偶见心动过速和心悸。大部分副作用（如头痛、低血压）因剂量过大或血管扩张所致。为了避免血压降得过低带来风险，当应用这种药时，尽可能暂时停用米力农及其他血管扩张药物[14]。

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