肺动脉高压治疗新视野

何建国，杨涛

述评

肺动脉高压治疗新视野

何建国，杨涛

随着肺动脉高压发病机制研究的突破性进展，针对不同信号通路的关键作用靶点逐渐被认识。至今已有10多种新型肺动脉高压靶向药物陆续上市，目前治疗肺动脉高压的靶向药物主要有作用于内皮素通路的药物，作用于一氧化氮通路的药物和作用于前列环素通路的药物。上述药物主要用于治疗动脉性肺动脉高压和慢性血栓栓塞性肺动脉高压，其在临床中的应用极大地改善了肺动脉高压患者的预后。

肺动脉高压；靶向药物；治疗

随着肺动脉高压发病机制研究的突破性进展，针对不同信号通路的关键作用靶点逐渐被认识[1]。自第一个靶向药物依前列醇问世以来，至今已有10多种新型肺动脉高压靶向药物陆续上市，靶向药物在临床中的应用极大地改善了肺动脉高压患者的预后，使肺动脉高压的治疗进入了一个崭新的时代。

1 作用于内皮素通路的药物治疗

内皮素通过与肺动脉平滑肌细胞上的内皮素受体A和B结合，可产生促进血管收缩和细胞分裂的作用。内皮素受体B在内皮细胞上也有表达，其激活可引起扩血管、抗增生物质的释放，如一氧化氮（NO）、环前列腺素，来平衡内皮素1的作用。尽管内皮素受体A和B的活性不同，非选择性内皮素受体拮抗剂与选择性内皮素受体A拮抗剂疗效不相上下。

波生坦：属口服非选择性内皮素受体拮抗剂，可以拮抗内皮素受体A和B，BREATHE等5项RCT研究证实其可改善动脉性肺动脉高压（PAH），包括特发性肺动脉高压（IPAH）、结缔组织病相关性肺动脉高压（CTD-PAH）和艾森曼格综合症患者的运动耐量、功能分级、血流动力学和超声心动图指标，并可延迟临床恶化时间[2-6]。服用波生坦的患者中有10%会出现肝转氨酶升高，该现象呈剂量依赖性，在减量或停用此药后肝功能可恢复。建议患者服用此药时每月监测肝功能。波生坦已被批准用于治疗PAH患者。

安立生坦：属选择性内皮素受体A拮抗剂，ARIES-1和ARIES-2研究证实该药物可改善IPAH、先天性心脏病相关性肺动脉高压（CHD-PAH）及人免疫缺陷病毒所致的肺动脉高压（HIV-PAH）患者的症状、运动耐量和血流动力学，并推迟临床恶化出现的时间[7]。肝功能异常发生率0.8%～3%，而服用其他内皮素受体拮抗剂出现肝功能损害的患者在改用安立生坦后肝功能异常不会继续进展，因此服用此药期间不需要每月监测肝功能。另外，此药可能会导致外周水肿。该药已被批准用于世界卫生组织（WHO）功能分级为II级和III级的PAH患者。

马西替坦：属非选择性内皮素受体拮抗剂，是在波生坦分子结构基础上改良后的产生药物，提高了治疗的有效性和安全性。该药物具有受体持续结合和良好组织穿透能力，SERAPHIN研究证实马西替坦可提高PAH患者的运动耐量，并降低临床恶化和死亡的发生率[8]。该药物无肝毒性，但可引起血红蛋白降低，发生率为4.3%。美国FDA已批准马西替坦用于治疗PAH，该药物有望在中国上市。

2 作用于一氧化氮通路的药物治疗

肺血管内皮细胞可释放NO，NO可通过NO-可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-环鸟苷酸（cGMP）通路调节肺血管张力，维持肺血管正常结构和肺循环的低阻力状态。NO合成减少及上述传导通路异常参与肺动脉高压的形成。

5型磷酸二酯酶抑制剂：该类药物可抑制5型磷酸二酯酶的活性，减少cGMP的降解，通过NO/cGMP途径可以使肺动脉平滑肌扩张，还具有抗增殖作用。该类药物有：① 西地那非：该药物为一种口服5型磷酸二酯酶抑制剂。已有5个RCT研究证实西地那非可改善PAH患者的运动耐量、症状及血流动力学[9-13]。该药物在美国和欧洲已被批准用于治疗PAH，剂量为20 mg 每日三次。其副作用主要与扩血管有关（如头痛、脸红、鼻出血等）。基于临床试验的数据，美国和欧洲还批准西地那非的静脉制剂可用于不能口服的PAH患者。② 他达那非：该药半衰期较长，PHIRST研究表明他达那非40 mg每天一次可以改善PAH患者运动耐量，并可延长临床恶化时间，其副作用与西地那非相似[14]。该药物在国外已被批准用于PAH。③ 伐地那非：EVALUATION研究表明，伐地那非5mg每天两次可以改善PAH患者的运动耐量、血流动力学也可延长临床恶化时间，但该研究样本量较少，目前该药物尚未被批准治疗PAH[15]。上述三种药物在中国均未注册肺动脉高压的适应症。

可溶性鸟苷酸环化酶激动剂：该类药物不依赖于NO而促进cGMP的生成，动物实验发现该类药物具有抗增殖、改善肺血管重塑的作用。新近的PATENT研究和CHEST研究证实，可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂Riociguat可改善PAH和慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）患者的运动耐量、血流动力学和WHO功能分级，并可以延迟临床恶化时间[16,17]。该药物已被FDA批准用于PAH及CTEPH患者，并有望在中国上市。其与5型磷酸二酯酶抑制剂合用可引起低血压和其他相关副作用，故两者是禁忌合用。

3 作用于前列环素通路的药物治疗

前列环素主要由内皮细胞生成，具有强大的扩血管、抑制血小板聚集、保护内皮细胞和抗增殖的作用，前列环素合成减少参与PAH的发生与发展。

前列环素类似物：① 贝前列素：是第一个化学性稳定且可口服的前列环素类似物，ALPHABET研究和一项美国的研究显示该药物可以改善患者运动耐量，但其效果只能维持3～6个月，且不能改善患者的血流动力学[18,19]。目前贝前列素只在日本和韩国被批准用于治疗PAH。② 依前列醇：其半衰期为3～5分钟，室温下只能保存8小时。该药为静脉制剂，使用时需要通过导管静脉泵入。该药物可改善IPAH和硬皮病相关性肺动脉高压患者的症状、运动耐量和血流动力学，并可以降低IPAH患者的死亡率[20]。严重不良事件主要与用药方式有关，包括局部感染、导管阻塞、败血症等。目前静脉使用依前列醇已被批准用于治疗PAH。③ 伊洛前列素：是化学性相对稳定的前列腺素类似物，可口服、静脉和吸入应用。AIR研究证实吸入伊洛前列素（6～9 次/天，2.5～5 mg/次），可改善PAH和CTEPH患者的症状、运动耐量和血流动力学[21]。患者对该药有很好的耐受性，副作用主要为脸红及下颌痛。吸入伊洛前列素在很多国家（包括中国）已被批准用于PAH。新西兰还批准静脉用伊洛前列素治疗PAH。④ 曲前列尼尔：是依前列醇的三环联苯胺类似物，化学稳定性好，可在室温下静脉、皮下或口服应用。皮下应用该药物可以改善PAH患者的症状、运动耐量和血流动力学[22]；TRUST研究[23]表明静脉应用该药物亦有效，但该研究计划入选126例患者，因安全问题提前终止试验，最终只纳入了45例；FREEDOM研究结果表明口服曲前列尼尔不能改善PAH患者的运动耐量；还有研究证实吸入该药物也可以治疗PAH[24]。目前皮下应用已被多个国家批准用于PAH，静脉应用被美国和欧盟批准用于不能耐受皮下注射者，其不良反应主要为输入部位的疼痛。吸入应用也被被美国批准应用于PAH。但口服应用尚未批准用于治疗PAH。在国内皮下和静脉应用已被批准治疗PAH。

前列环素受体激动剂：Selexipag为一种口服的前列环素受体激动剂，该药物及其代谢产物可以在体内模拟前列环素，激活前列环素受体，但其药理作用仍与前列环素存在差异。有研究显示Selexipag治疗17周时可以改善PAH患者的肺血管阻力[25]。目前一项更大样本评价Selexipag改善PAH患者终点事件的RCT研究（GRIPHON研究）正在进行中。Selexipag尚未被批准治疗PAH。

4 作用于血小板源性生长因子的药物治疗

肺小动脉狭窄和阻塞是PAH的主要病理表现，血小板源性生长因子和c-KIT信号在肺动脉平滑肌细胞和内皮细胞增殖中具有重要的作用。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼，主要通过靶向作用于Brc-Abl酪氨酸激酶，治疗慢性髓细胞性白血病。其抑制血小板源性生长因子和c-KIT作用也在理论上也可于治疗PAH。目前已有2个RCT研究发现伊马替尼可改善PAH患者（接受至少2种靶向药物的背景治疗）的运动耐量及血流动力学，但是不能延迟临床恶化的时间[26,27]。研究发现伊马替尼可导致患者出现硬膜下出血，故目前尚不建议伊马替尼用于治疗PAH。

上述肺动脉高压靶向治疗药物仅可用于治疗第一大类肺动脉高压即PAH，少数几种药物可用于治疗CTEPH，目前尚没有上述药物治疗左心疾病引起肺动脉高压和肺部疾病/低氧引起的肺动脉高压较高级别的证据。由于尚没有关于上述药物头对头的比较研究，故医师选择药物主要依据某种药物的批准状态、副作用、患者意愿、用药经验和费用等。当一种药物效果不佳时，可尝试联合治疗，序贯联合治疗是指在单一靶向药物的基础上添加第二、第三种靶向药物，该方案是目前RCT研究中应用最广泛的治疗策略。依据病情，也可采用目标导向的联合药物治疗。患者接受治疗后3～6个月要进行效果评估，评估内容包括：WHO-FC、运动耐量、心指数、右房压、血清N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、超声心动图指标，权衡是否需要改变或增加治疗。

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2014-08-07）

（编辑：王宝茹）

100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 心血管病研究所 阜外心血管病医院 肺血管病诊疗中心

何建国 主任医师 博士 博士研究生导师 主要从事肺心病方面研究 Email:hejianguofw@163.com 通讯作者：何建国

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C

1000-3614（2014）10-0761-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.10.001