脊髓刺激治疗顽固性心绞痛新进展

周超、庞玺倬综述， 郭涛审校

脊髓刺激治疗顽固性心绞痛新进展

周超、庞玺倬*综述， 郭涛审校

脊髓刺激（SCS）用于顽固性心绞痛治疗的历史已有20余年，脊髓刺激能有效缓解顽固性心绞痛患者的症状和改善患者生活质量，其机制可能与改善心脏植物神经张力平衡与稳态有关，可缓解心绞痛症状，进而改善心功能。而脊髓刺激治疗后心肌灌注变化的多项研究结果尚存在矛盾，故其改善心肌灌注的效果尚无定论。目前脊髓刺激的显效作用的机制不明确，限制了脊髓刺激在顽固性心绞痛治疗中更广泛的应用。许多研究证实脊髓刺激显著提高顽固性心绞痛患者生活质量，其治疗顽固性心绞痛的效果与冠状动脉旁路移植术（CABG）和心肌激光打孔（PMR）相近，而治疗费用和安全性则优于CABG、激光打孔等常规疗法。脊髓刺激被大规模临床应用治疗顽固性心绞痛前，尚需更多临床研究证据的支撑。

顽固性心绞痛；脊髓刺激；机制；生活质量；成本效益；安全性

1 顽固性心绞痛

顽固性心绞痛：冠心病（CAD）患者接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、冠状动脉旁路移植术（CABG）、激光打孔（PMR）等经典血运重建手术和强化药物干预后，仍出现频发、持续、严重的心肌缺血症状，患者的生活质量因此明显下降。由于冠状动脉舒缩活动和胸痛反射强度均与植物神经的活动密切相关，顽固性心绞痛严重程度并不完全和冠状动脉狭窄和心肌缺血程度成正比。交感神经过度兴奋所致心脏植物神经张力失衡往往成为疾病发生、发展的关键因素[1]。现有临床治疗方法有一定治疗效果，但费用昂贵，且多不适用于有手术禁忌的患者。随着脊髓刺激（SCS）治疗技术的日益成熟，为顽固性心绞痛的治疗提供了一种新的选择。

2 脊髓刺激

脊髓刺激是借助微电极向特定脊髓节段背侧区发放持续、高频、低能量交流电刺激的物理疗法。1977年Melzack等提出了疼痛传递的门控理论后，脊髓刺激相继被用于多种疼痛的治疗。1987年Meglio，Murphy等根据这一理论，率先将脊髓刺激应用于治疗心绞痛。至今脊髓刺激的应用已扩展到多种心血管疾病的治疗。其中，顽固性心绞痛的研究最为活跃，在显效机制，疗效、安全性研究等方面都有新的进展。

3 脊髓刺激实施方法

脊髓刺激装置由埋藏式高频电脉冲发生器、刺激导线电极、体外程控仪三部分组成。通常选用可激发脊髓背侧束神经纤维的置入式装置进行治疗。在受试者的T4～T5水平背部正中线做一小横切口。在X线下，用特制的穿针将近端电极置于硬膜外间隙C7平面，连接脉冲器并进行体外刺激，同时仔细调节电极尖端位置。较大的刺激强度用于缓解心绞痛,较小的刺激强度用于预防心绞痛发作。

4 脊髓刺激的作用机理的探讨

4.1脊髓刺激抑制过度兴奋的心脏交感神经活动

内脏神经系统包括交感神经，副交感神经及内在交联的神经元。内在交联的神经元不仅相互联络，还能通过快速而及时的改变，起到彼此协调功能的作用。多种疾病都受到自主神经功能失调的影响[2]，顽固性心绞痛的进展亦与自主神经系统失平衡状态有关。脊髓刺激通过刺激相关神经元，使在顽固性心绞痛中过度兴奋的交感神经受到抑制，可降低心脏肾上腺素的释放，同时，也使全身肾上腺素释放减低，起到平衡和稳定交感、副交感神经的作用，进而调节整个心内脏神经系统，改善心脏功能。减低了过度的交感活性后，整体心肌耗氧量降低也使心脏获益[3]。脊髓刺激亦通过调节内脏神经系统来改善心脏功能，在IWGN试验中，脊髓刺激有效的抑制了因交感功能亢奋所致心律失常，进而改善了与之相关的心肌缺血。脊髓刺激通过星状神经元发挥作用，阻止了因过度的内脏神经系统的兴奋所致的房性心律失常。Cardinal等[4]发现，脊髓刺激对心肌细胞产生了某种预保护的作用，心肌细胞受脊髓刺激刺激后对缺血耐受性明显改善。脊髓刺激持续性治疗的实验中发现，脊髓刺激可以改善左心室功能，减少了心肌梗死面积，心肌酶的释放。同时，心肌凋亡在脊髓刺激组也明显受到抑制[5]。

Diedrichs等[6]在对脊髓刺激治疗顽固性心绞痛患者的研究中，将既往常规的术后3月观察终点延长至12个月的观察，在复查中行MIBI-SPECT检查发现患者心肌灌注明显好转，缺血的情况也得到一定改善。这种效果可能是由于长时间对调节内脏神经平衡的作用。患者术后运动耐量增加，也加快了侧枝循环的建立，使心肌血流增加，缺血状况好转。Emanuelsson则通过对心脏指数、核素扫描等数据的评估，发现心肌耗氧量在降低的同时，左心室收缩功能也得到改善[7]。近期研究发现，脊髓刺激亦有改善非缺血性心力衰竭和心律失常发作的作用[8]，而这一领域的研究目前正逐渐成为脊髓刺激的研究热点[9]。尽管其具体机制尚有很多地方不甚清楚，但可以认为，脊髓刺激在某种程度上降低了交感神经系统的化学活性，稳定了内脏神经系统的不平衡状态，进而提高了顽固性心绞痛患者的心肌功能。尤其是当这种不平衡源自心肌缺血时，效果更为明显[6]。

4.2脊髓刺激改善心肌血液灌注

脊髓刺激能有效缓解心绞痛的症状，减少患者使用硝酸酯类药物的用量，同时，增加了患者的运动耐量，在心电图检查中也发现ST段抬高的程度减低[10]。但其治疗效果是否与冠状动脉血流增加有关，至今仍然存在争议。部分学者认为，即使是顽固性心绞痛的患者，其心肌储备也没有完全耗竭。通过适当的对心内脏神经的刺激，使微小血管舒张，可以改善心肌灌注。在Mobilia 等[11]在研究中发现，脊髓刺激后患者冠状动脉血流增加，尤其是先前血流灌注较差部分血流增加更多。治疗后其血流灌注得到了有效改善，出现了冠状动脉血流重分布的现象。X综合征患者经脊髓刺激治疗后，也发现冠状动脉血流增多[12]。但是，Norrsell等[13]的研究并没有发现与上述研究相类似的结果，脊髓刺激治疗后，没有发现心肌灌注有明显变化。Hautvast等的实验中，行脊髓刺激术后6周的顽固性心绞痛患者，冠状动脉血流没有增加，但是患者在运动负荷试验中，观察到心肌血流有重分配现象[12]。Kingma 等[14]为了验证这一结果，进行了脊髓刺激治疗犬心绞痛模型的实验，结果也显示脊髓刺激并没有增加心肌血流，也没有发现心肌血流在缺血区域出现重分布。

脊髓刺激对顽固性心绞痛患者症状的减轻，可能与心肌灌注的改善没有直接联系。经脊髓刺激治疗的顽固性心绞痛患者更可能是通过其对内脏神经系统的稳定作用而获益[14]。综上，只有一部分研究支持脊髓刺激治疗后能有效增加冠状动脉血流，或改善心肌血流重分布，故这理论目前仍然存在争议。

4.3脊髓刺激缓解心绞痛症状

根据Melazack and Wall 在1965提出的门控学说，认为脊髓刺激主要通过刺激脊髓背侧束非痛觉A类纤维，抑制脊髓丘脑束C类纤维冲动传递，进而降低星状神经元内脏传入神经的电冲动以缓解疼痛。顽固性心绞痛患者行脊髓刺激术后，疼痛症状得到缓解（发作频率和程度都降低了），硝酸酯类药物的用量也减少[15]。脊髓刺激可能使如伽马氨基丁酸的释放神经因子的释放，进而使谷氨酸和天冬氨酸等兴奋性氨基酸释放等减少，增加贝塔内啡肽的释放[16]，这些因子的变化都与痛觉减低有关。不过，患者最终的获益可能是因为疼痛减轻后的心肌收缩力和心肌耗氧量减低的缘故，产生了对血流重建的有利效果[17]。总体来说，脊髓刺激通过缓解患者疼痛症状，增加运动耐量，明显提高了患者长期的生活质量。

5 脊髓刺激的疗效和安全性

5.1脊髓刺激对顽固性心绞痛的治疗效果

多项研究都发现，脊髓刺激可以有效改善顽固性心绞痛患者的生活质量。EARL试验对10个中心的顽固性心绞痛患者进行了为期3年的随访，发现经脊髓刺激治疗后，患者运动耐量明显提高。Lanza 等对21年来已行脊髓刺激的1204例顽固性心绞痛患者进行了回顾性研究，通过SF-36量表的评估，发现脊髓刺激使患者的运动耐量提升，心绞痛发生频率降低到原有的45%～84%，硝酸酯药物的用量也降低到75%，生活质量亦明显得到改善。同时，脊髓刺激对稳定型原发性微血管心绞痛（MVA）的治疗使患者心功能分级明显改善[18]。在SPiRiT试验，分别性激光打孔和脊髓刺激治疗，以术后3个月、12个月、24个月为观察点，多种评分量表来评估患者生活质量，并对运动耐量时间进行检测。结果发现，在术后24个月，分别对比行脊髓刺激和激光打孔患者，两类患者都有相似的运动耐量时间（P=0.96），生活质量评分，CCS等评分都明显改善， 脊髓刺激的治疗效果不差于激光打孔治疗[19]。脊髓刺激治疗的安全性目前也得到了更多认可。在ESBY研究中，Mannheimer 等[20]发现脊髓刺激与CABG都明显缓解心绞痛症状，减少硝酸酯类药物的摄入，同时提高生活质量。两者间的治疗效果相似，彼此间差异没有统计学意义。脊髓刺激并发症明显较CABG少，创伤也更小。但研究也发现，两者5年的死亡率都没有因为治疗而降低。

Taylor等[21]完成了针对脊髓刺激治疗顽固性心绞痛的meta分析，他们通过分析7篇随机对照研究实验，统计了经过脊髓刺激治疗的270位顽固性心绞痛患者，对缺血负荷、功能分级、生活质量、抗缺血治疗、费用和不良事件等进行评估。发现脊髓刺激治疗顽固性心绞痛的效果与CABG及激光打孔相似，治疗效果差异没有统计学意义。与安慰剂对照组进行比较，脊髓刺激不仅明显提高了运动耐量，改善各量表评分，其发生感染、脱位、出血的风险也极低。

多项研究还发现，急性心肌梗死引起的疼痛并不因脊髓刺激治疗而被掩盖，治疗后也没有增加死亡率。Lanza等[19]认为，全因死亡率和心脏相关的死亡率约在6%～10%和4%～6%，脊髓刺激治疗后死亡率大约在3%～5%， 脊髓刺激治疗组与安慰剂组的死亡率之间差异无统计学意义。

5.2实施脊髓刺激的卫生经济学

在前述的SPiRiT试验中，除了疗效方面的结论外，在费用上脊髓刺激体现出了优越的成本效益。24个月后脊髓刺激的总费用平均为6892欧元，激光打孔为13350欧元。脊髓刺激为所行患者节约了近一半的费用。同时还发现，部分人群对脊髓刺激调节的治疗较为敏感，他们在治疗终点的收益更加明显[19]。因此，如何制定标准，筛选出这一类更适合行脊髓刺激患者，已成为未来的一个重要关注点。Dyer等[22]对顽固性心绞痛患者行脊髓刺激以前2年和用后2年的比较，发现使用脊髓刺激后，对于顽固性心绞痛患者，其治疗费用约节省了46%。费用的减省则主要体现在对顽固性心绞痛患者健康照料花费方面。2010年启动的RASCAL研究，设计了脊髓刺激与传统治疗顽固性心绞痛的方法、经皮神经刺激等其他神经调节治疗方法对比研究，并进行标准化价—效分析的研究。实验将于2014年中旬结束，并将提供更多对脊髓刺激在临床应用的可行性和成本效益分析方面的结果[23]。

6 结论

综上，随着脊髓刺激治疗机制研究的深入，已发现脊髓刺激的显效机制可能与调节自主神经平衡，促进心肌灌注，减轻痛觉等有关。其治疗效果与CABG和激光打孔等治疗并没有明显差别，且具有更好的成本效益。脊髓刺激对于顽固性心绞痛患者来说，是一种有效、安全、符合成本效益的治疗手段。被认为是一种良好的顽固性心绞痛补充性治疗方案。但脊髓刺激要广泛的应用于顽固性心绞痛的治疗，尚需要有更多大样本、高质量的RCT研究和价—效分析等提供证据支撑。

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2014-01-19)

（编辑：汪碧蓉）

650032 云南省昆明市，昆明医科大学第一附属医院 心内科

周超 硕士研究生 主要从事心脏电生理研究 Email:zhouc2009@126.com 通讯作者：郭涛 Email:guotao20@hotmail.com*为共同第一作者

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1000-3614( 2014 ) 10-0855-03

10.3969/ j. issn. 1000-3614. 2014.10.024