慢性丙型肝炎治疗药物蛋白酶抑制剂研究进展

李秀池，肖召安

(重庆市开县人民医院药剂科，重庆 405400)

慢性丙型肝炎(简称丙肝)是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的慢性肝病，严重影响患者的身体健康和生活质量。据世界卫生组织(WHO)统计，全球约有1.7 亿患者感染HCV，每年新发丙型肝炎3.5 万例，约有30%发展为进行性肝病，包括肝硬化和肝癌。我国丙型肝炎感染率约为3.2%[1]。在丙肝标准治疗方案的基础上引入蛋白酶抑制剂，治愈率可提高30%[2]。笔者对蛋白酶抑制剂治疗丙肝的作用机制综述如下。

1 Victrelis(baeprevir Victrelis)

Victrelis 为一种蛋白酶抑制剂，适合与聚乙二醇(PEG)化α-干扰素和利巴韦林联用，治疗有代偿性肝病(包括肝硬化)且从未做过治疗或先前以干扰素和利巴韦林治疗失败的基因Ⅰ型慢性丙型肝炎(G1 CHC)成人患者。对Victrelis 的安全性和效果的评估在有1 500 例患者参与的2 项3 期临床试验中进行。在这两项试验中与现行的标准治疗方案(只使用聚乙二醇干扰素和利巴韦林)相比，接受标准方案联用Victrelis 治疗组疗效明显提高，有2 /3 的患者保持病毒学应答(即在停止治疗后24 周血检已检测不出HCV)，表明HCV 感染已被治愈。

2 特拉匹韦(telaprevir，lncivo)

特拉匹韦是一种蛋白酶抑制剂，可与PEG-α-干扰素及利巴韦林联合治疗丙肝基因Ⅰ型患者，可显著提高丙肝患者的治愈率，且可缩短治疗疗程。

3 Boceprevir

Boceprevir 是一种NS3 蛋白酶抑制剂。评估Boceprevir 单药和联合PEG-α-干扰素对26 例慢性HCV 感染患者的安全性和耐受性，这些患者对PEG-α-干扰素单独或联合利巴韦林治疗均无反应。结果证实，单药治疗1 周，每日口服600 mg Boceprevir组的HCV -RNA 降低了1.08 个lg 值;每日1 200 mg 组联合PEG-α-干扰素组，2 周后HCV-RNA 平均降低了2.68 个lg 值。结果表示，Boceprevir 联用PEG-α-干扰素，针对PEG-α-干扰素单独或联合利巴韦林治疗无反应的患者仍然有效[3]。Boceprevir的主要不良反应为乏力、贫血、头痛、味觉改变、恶心、腹泻、发热、寒战等，但均较轻微。

4 MK-7009

MK-7009 是一种竞争性的NS3-4A 蛋白酶抑制剂。Lawitz等对40 例HCV 基因Ⅰ型初治或经治患者进行了随机、双盲、安慰剂对照的Ⅰb期临床研究，主要给予MK -7009 不同剂量治疗8 d，停药后随访14 d。发现最高的HCV-RNA 下降，MK-7009 700 mg，2 次/日高剂量组，平均下降4.6 lg IU/mL，与Telaprevir在Ⅰb期研究中HCV-RNA 4.4 lg IU/mL 的下降类似。结果显示，MK-7009 有很强的病毒抑制效应[4]。

5 HCV-796

HCV-796 是一种HCV-RNA 依赖性的RNA 多聚酶抑制剂，已有研究证实其单一疗法时，对多种HCV 基因型具有抗病毒活性。Kneteman 等[5]的报道显示，HCV-796 联合PEG-IFNa-2b 与单用HCV-796 的药代动力学参数无显著差异，但联合用药后降低血浆HCV-RNA 水平作用显著。常见的不良事件明显与干扰素相关。HCV-796 联合PEG-IFNα-2b 对各型基因均有抗病毒活性，且均较两药单用疗效显著。HCV-796 在体外及动物模型中也显示出良好的抗病毒活性。

6 DEBIO-025

DEBIO-025 是一种口服的蛋白酶抑制剂，在体外具有较强的抗HCV 活性。Flisiak 等[6]进行了一项HIV 和HCV 混合感染患者的随机、双盲、空白对照研究，观察DEBIO-025 对HCV 病毒载量的影响。结果，应用DEBIO-025 1 200 mg，2 次/日，治疗14 d后，平均病毒载量下降3.6 lg 拷贝/mL。体内试验证实，Debio-025 对HCV1，2，3，4 基因型都有抗病毒活性。在治疗HCV 合并HIV 感染者的随机、双盲、空白对照试验中，Debio-025 1 200 mg，2 次/日，治疗HCV 基因1，3，4 型2 周，HCV RNA 的平均滴度下降3.6 lg。CypB 在外周血单核细胞中的水平显著下降，主要不良反应为高胆红素血症[7]。

7 NM283

NM283 是一种新的抗病毒药物。有研究显示，NM283 联合PEG-IFN 治疗HCV 基因Ⅰ型初治患者24 周和48 周(Ⅱb 期试验)，结果提示，治疗4 ～12 周时，病毒下降率与NM283 的剂量相关;12 周时，大多数患者的HCV-RNA 在可检测限水平以下;治疗终点(48 周)的部分数据显示，NM283 联合PEG-IFN 可保持HCV-RNA 的持续抑制，且耐受良好[8]。NM283 有可能成为将来联合方案的一种药物。

8 R7128

R7128 是一种核苷类似物联合酶抑制剂PSI-6130 的前体，体外研究显示，对HCV 基因Ⅰ～Ⅳ型均有活性。有研究显示，以R7128 联合PEG-IFN-2α 加利巴韦林治疗基因Ⅰ型初治患者，85%患者治疗4 周时HCV-RNA 阴转。Rodriguez-Torres 等对81 例HCV 基因Ⅰ型初治患者进行了一项R7128 不同剂量、随机分组、安慰剂对照的研究。R7128 的使用剂量分别为500，1000，1 500 mg，2 次/日，均联合PEG -IFNα -2a 加利巴韦林。治疗4 周时，在1 000 mg 和1 500 mg，2 次/日组获得最高的病毒学应答率(RVR)，分别为88%和85%，在Ⅰa 和Ⅰb 基因Ⅱ型之间显著差异。

综上所述，在丙肝标准治疗方案治疗的基础上，引入蛋白酶抑制剂可把治愈率提高30%[2]。而对潜力巨大的丙肝药物市场各大制药公司都加快了研究的步伐。除了蛋白酶抑制剂外，其他小分子抑制剂也处于研发阶段，包括核苷和非核苷聚合酶抑制剂、NS5A 抑制剂、亲环素拮抗剂等。希望能够通过这些小分子药物联用克服丙肝病毒的耐药性，有效地治愈丙肝。

[1] 毛 青. 抗丙型肝炎病毒新型药物研究[J]. 内科理论实践，2009，84(2):9.

[2] 朱宝益. 激动人心的丙肝治疗革命[J]. 中国处方药，2010，7(100):16.

[3] SarrazinC，Rouzier R，Wagner F，et al.SCH503034，a novel hepatitis Cvirus protease inhibitor，plus pegylated interferom alpha-2b for genotype lnonresponders[J].Gastroenterology，2007，132(4):1 270.

[4] 朱传武. 慢性丙肝炎口服抗病毒临床研究现状[J]. 公共卫生与临床医学，2009，5(2):77 -79.

[5] Kneteman NM，Howe AY，Gao T，et al.HCV796: A Selevtive nonstructural protein 5B polymerase inhibitor with potent antihepatitis cvirus activity in vitro，in mice with chimeric human livers，and in humans infected with hepatitis cvirus[J].Hepatology，2008，49(3):745.

[6] Flisiak R，Horbana，Gallayp，et al.the cyclophilin inhibitor debio-025 shows potent anti-hepatitisC effect in patients coinfected with hepatitis C and human immunodeficiency virus[J]. Hepatology，2008，47(3):817.

[7] Flisiak R，Feinman SV，Jallkowski M，et al.Efficacy and safety of increasing doses of the cyclophilin inhibitor Debio 025 in combination with pegylated interferon alpha-2a in treatment native chronic HCV patients[J].43rd EASL Conference.italy:Milan Italy，2008，49(3):745.

[8]Toniutto P，FabrisC，Bitetto D，et al. Valopicitabine dihydrochloride:a specific polymerase inhibitor of hepatitis C vius[J] .Curr Opin Investing Drugs，2007，8(2):150.