以言语障碍和幻嗅为首发症状的左额叶罕见多发间变性星形细胞瘤一例

孔祥溢，刘 帅，高 俊，杨 义，王任直，马文斌

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院神经外科，北京100730

颅内多发性胶质瘤 (multiple cerebral glioma，MCG)较少见，国外文献报道MCG发病率占胶质瘤的10%［1］，占所有神经系统恶性肿瘤的4%［2］。多发性星形细胞瘤 (naplastic astrocytoma，AA)是MCG的一种，在MCG中的发病率次于多形性胶质母细胞瘤，在临床上更为罕见。北京协和医院神经外科于2013年6月至2013年7月收治了1例以言语障碍和幻嗅为首发症状的左额叶罕见多发间变性星形细胞瘤，现报告如下。

临床资料

患者，女，57岁，因“言语障碍、反应迟钝1月余，幻嗅、头痛、头晕20 d”入院。自觉说话滞后于思维，对答极不流利，且伴有嗅觉过敏，常莫名闻到刺鼻、恶心的气味。家属诉数月来患者记忆力明显下降。患者无意识障碍、癫痫、认知障碍和肢体抽搐。查体:神志清，精神淡漠。生命体征平稳，双瞳孔等大等圆，直径约2.5 mm，对光反射灵敏。四肢肌力、肌张力、感觉功能检查均未见明显异常。双侧Hoffmann征阴性，双侧 Babinski征可疑 (-)，踝阵挛(-)，戈登征 (-)，共济试验 (-)，脑膜刺激征(-)。入院后行腰椎穿刺术，脑脊液呈无色透明，压力为225 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，细胞总数80×106/L，白细胞总数为0，蛋白质浓度 0.50 g/L，氯离子浓度119 mmol/L，葡萄糖浓度5.2 mmol/L。血液学检测结果显示:TB细胞亚群4项 (CD3/4/8/19):T%81.3%，T4%40.3%，T8%32.1%，T4/T8 1.26，B%10.2%;嗜酸性粒细胞百分比0.3%，红细胞5.03×1012/L，红细胞体积分布宽度-标准差37.1fl，白细胞 6.54×109/L，中性粒细胞百分比68.4%，血红蛋白150 g/L，血小板 230×109/L。术前头部CT平扫和增强MRI:双侧大脑半球对称，中线结构居中;双侧额叶，左侧顶、颞叶可见片状稍长T2影，以沿皮层及皮层下分布为主，左侧基底节区亦受累。其中，左额叶可见片状等或长T1长T2信号影，增强后呈不规则环状强化，累及大脑镰，对应区域脑沟回结构不清。增强后可见左侧软脑膜强化较对侧明显，考虑恶性占位，感染性病变可能性亦不除外。右眶内亦见环形强化。左侧脑室前角呈受压改变。双侧半卵圆中心尚可见多发点状长T2信号影，增强后未见明显强化。脑干及小脑形态结构如常。垂体大小形态未见明显异常。双侧乳突区、鼻窦区未见明显异常。术前头部+躯干PET/CT(示踪剂:18FFDG):脑显像示左侧额叶近中线白质见斑片状放射性摄取不均匀增高灶，考虑颅内原发恶性病变可能。部分可见放射性摄取缺损区。相邻左侧额叶、部分颞顶叶见放射性摄取减低区。左侧基底节及丘脑、右侧小脑放射性摄取较对侧减低。考虑水肿引起的功能改变。部分腰椎骨质增生。头、颈、胸、腹部和盆部其余部位未见明确代谢异常增高病灶。

在矢状窦上钻孔后锯开行左额过中线骨瓣，处理矢状窦表面蛛网膜颗粒渗血后，行U形切开硬膜翻向矢状窦侧。左侧额极脑表面色泽稍苍白，脑张力稍高。核对MRI影像，对位于额上回前部病灶进行切除活检，快速病理报告为星形细胞瘤WHOⅡ～Ⅲ级。病灶侵袭左侧额叶皮层及白质，皮层呈灰白色，核对影像学所示肿瘤范围后，首先进行左额切除活检，快速冰冻病理报告为胶质瘤WHOⅢ级。病灶位于白质内，质地不均，部分稍韧，部分有囊性变。色泽浅灰红色，边界不清。根据影像学表现及显微镜下所见确定切除边界，主要切除范围为额上回前、中部及中后部，切除外界距中线3.0～4.0 cm，深度约4.0～5.5 cm，可见胼周动脉并保护完好。肿瘤切除完毕后彻底止血关颅。术后病理诊断为间变性星形胶质细胞瘤 (WHOⅢ级)。

讨 论

AA主要见于大脑内，瘤体往往较大，有时侵犯几个脑叶或跨中线侵袭对侧半球，多发者极为罕见。瘤组织多呈现灰红色，质地较软，在脑内呈浸润性生长，有时有囊性变和小灶性出血坏死灶。瘤细胞常较密集，核形态不同，染色质深染，核分裂较为多见。可见单核或多核巨细胞。纤维型、原浆型及肥胖型星形细胞瘤可在若干年后变为恶性。本例患者，病灶位于左额叶白质内，质地不甚均匀，少部分稍韧，并有囊性变，色泽浅灰红色，边界不清，与既往报道相符。

在MRI上，AA多呈混杂的T1信号，以低信号为主，间以更低信号或高信号，体现了肿瘤内坏死或出血。T2加权相呈高信号，信号强度不均匀，可见肿瘤血管造成的曲线状或圆点状低信号区。在质子密度加权相 (长TR短TE)上，肿瘤信号低于周围水肿信号，而肿瘤内部坏死信号却高于周围水肿信号;在长TR长TE图像上，肿瘤内部坏死区信号强度近似于周围水肿信号强度，瘤体信号强度相对减低。由于瘤周组织的神经胶质增生，有时在瘤周可见1圈低信号晕环绕，介于肿瘤和水肿之间，这在恶性程度较高的肿瘤多见。后者常有显著的异常对比增强，增强持续时间长，增强部分呈斑块状、线条状、花环状或结节状，但肿瘤坏死或出血区不发生对比增强。多发性AA极为罕见，本例患者表现为多个界限不清的病灶累及双侧额叶，左侧顶、颞叶，以沿皮层及皮层下分布为主，左侧基底节区亦受累。其中，左额叶可见片状等或长T1长T2信号影，增强后呈不规则环状强化，累及大脑镰，对应区域脑沟回结构不清。与单发AA的MRI表现类似。

多发性AA包括一般症状和局部症状，前者主要取决于颅内压增高，后者则取决于病变的部位和肿瘤的生物学特性。肿瘤不断生长占据颅腔内空间，肿瘤阻塞脑脊液循环通路造成脑内积水和脑水肿，脑脊液吸收障碍等均可造成颅内压增高，以致头痛、头晕、恶心、呕吐等颅高压症状。术前行腰椎穿刺术，多有不同程度的颅内压增高，脑脊液检查白细胞多数正常而蛋白含量增高，这在肿瘤接近脑室或蛛网膜下腔时尤为明显，但脑脊液蛋白含量正常也不能排除肿瘤的存在。本例患者术前脑脊液压力为225 mmH2O，白细胞总数为0，蛋白质浓度为0.50 g/L，与既往报道相符。

大脑半球的AA约有60%发生癫痫，肿瘤接近脑表面者更易出现，约1/3患者可以癫痫为首发症状或主要症状。额叶AA多为癫痫大发作，中央区和顶叶多为局灶性发作，颞叶肿瘤则表现为精神运动性发作。广泛侵犯额叶的肿瘤，尤其在侵犯胼胝体至对侧半球的患者常常出现精神障碍，包括注意力涣散、反应迟钝、情感异常、记忆力减退、定向力及计算力的下降等。额叶中央前回附近受累时尚可出现偏瘫。本例患者则出现明显记忆力下降和反应迟钝症状，但尚未发生癫痫。

在长期的进化和发育过程中，大脑皮质的结构和功能都得到了高度分化，而且左、右大脑半球的发育情况呈不对称性。左侧大脑半球与语言、意识、数学分析等密切相关，因此语言中枢主要在左侧大脑半球。额下回后部 (44、45区)，即三角部的后部和岛盖部，又称Broca区，为多数人运动性语言中枢所在区，如果此中枢受损，患者虽能发音，却不能说出具有意义的语言，称为运动性失语症。本例患者AA灶主要位于左额叶，有部分病灶邻近Broca区，可能使运动性语言中枢轻微受压，引起患者出现以言语不利为主要表现的亚运动性失语症状。

在人类的5种主要感觉中，嗅觉是最广泛、古老、直接和内在的感觉。有学者通过脑功能MRI技术发现嗅觉实验激活脑区 (双侧皆有)为海马，眶额回，丘脑背内侧核，扣带回的背侧、喙、杏仁核、前额叶，额内侧回、颞叶、岛叶、枕叶，脑干，小脑。其中，颞叶下部侧副沟以里的海马旁回钩的内侧部及其附近区被认为是嗅觉中枢的中心地带。本例患者有明显的幻嗅表现，可能系嗅丝、嗅球、嗅束、嗅三角、嗅神经或嗅觉中枢受到AA病灶的压迫或刺激所致。

AA治疗以手术切除为主，但很难做到真正的完全切除，应尽量多切除肿瘤并同时做内外减压术。对于边界较为清楚的AA，手术可以做到肉眼全切除。而大部分AA呈明显浸润性，与正常脑组织分界不明显，如果位于额叶前部、颞叶前部或枕叶者，可将肿瘤连同脑叶一并切除，使术后有一个比较大的空间。如果肿瘤侵犯重要的脑功能区，为了不加重脑功能障碍，则仅能部分切除，术后可做外减压术。有研究表明，AA患者中，根治性切除和部分切除两组的5年肿瘤无进展生存率分别为 (44±11)%和 (22±6)%［3］，因此手术应当争取全切除。本例患者的主要切除范围为额上回前、中部及中后部，切除外界距中线3.0～4.0 cm，深度约4.0～5.5 cm，接近完全切除。

关于术后是否需辅助必要的放化疗或免疫治疗，以及辅助放化疗的具体方式，目前仍存在争议。对163例术后辅以同步放化疗 (替莫唑胺)(concurrent chemoradiation，CRT)、单纯放疗 (radiation therapy alone，RT)和放疗后化疗 (替莫唑胺)(radiation therapy followed by chemotherapy，RT-C)患者的回顾性分析结果显示，RT的中位肿瘤无进展生存期 (progression free survival，PFS)(尚未达到)明显高于CRT组(1.5年)和RT-C组 (3.6年)，但3组患者的总体生存期差异并无统计学意义［4］。

关于AA的分子生物学标记如p53、鼠双微体2、p16或表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor，EGFR)的变异对AA或GBM患者预后的影响，目前尚存在争议，各项研究结果不尽一致。较被认可的是10号染色体上磷酸酶张力蛋白的改变、p16基因突变和EGFR相应基因片段的扩增提示预后不良。AA预后尚与发病年龄有关。Roazzi等［5］研究发现，15～45岁年龄组AA患者的5年生存率为33%，而≥65岁年龄组则直降至2%。

［1］Tanaka S，Meyer FB，Buckner JC，et al.Presentation，management，and outcome of elderly patients with newly-diagnosed anaplastic astrocytoma ［J］.J Neurooncol，2012，110(2):227-235.

［2］Stup PR，Reni M，Gatta G，et al.Anaplastic astrocytoma in adults ［J］.Crit Rev Oncol Hematol，2007，63(1):72-80.

［3］Nomiya T，Nemoto K，Kumabe T，et al.Prognostic significance of surgery and radiation therapy in cases of anaplastic astrocytoma:retrospective analysis of 170 cases ［J］.J Neurosurg，2007，106(4):575-581.

［4］Shonka NA，Theeler B，Cahill D，et al.Outcomes for patients with anaplastic astrocytoma treated with chemoradiation，radiation therapy alone or radiation therapy followed by chemotherapy:a retrospective review within the era of temozolomide ［J］.J Neurooncol，2013，113(2):305-311.

［5］Roazzi P，Capocaccia R，Santaquilani M，et al.Electronic availability of EUROCARE-3 data:a tool for further analysis［J］.Ann Oncol，2003，14 Suppl 5:v150-v155.