老年肿瘤患者化疗风险评估

高鹤丽，白春梅

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院肿瘤内科，北京100032

恶性肿瘤患者中大于70岁的患者超过50%，与65岁以下人群相比，70岁以上人群发生肿瘤的风险增加11倍，肿瘤相关死亡风险增加16倍［1］。大多数老年肿瘤患者会选择化疗，而化疗不良反应在老年患者中很常见，约53%的老年患者在化疗过程中可发生3～5级不良反应，其中化疗相关死亡率达2%［2］。一项包含1371例晚期非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的前瞻性研究比较了老年患者化疗不良反应的程度，结果显示65～74岁患者出现化疗不良反应的比例为42%，而55岁以下患者仅为30.6%［3］。因此，预测老年肿瘤患者的化疗不良反应非常重要，这有助于对老年患者开展个体化治疗。本文深入探讨了老年肿瘤患者化疗不良反应的预测，总结了老年肿瘤患者化疗不良反应的评估方法。

老年人药物代谢的特点

由于实际年龄不等于生理年龄，即使同一年龄层中不同个体之间的健康储备功能也有很大差异。随着年龄增长，身体总水分含量下降，水溶性药物的分布体积下降，尤其在低白蛋白血症和贫血时，这种影响更加明显。同时在衰老过程中，器官的储备功能降低，造成心功能、肝肾功能下降，经肝肾代谢的药物不良反应也增加。另外老年肿瘤患者多伴有慢性合并症，因合并症服用的多种药物也可引起药物之间的相互作用，从而对化疗药物的代谢产生影响［4］。例如，抗生素引起的腹泻、阿片类药物引起的便秘，可干扰口服化疗药物的吸收;许多药物通过细胞色素P-450酶代谢，如阿片类、抗精神病药物及某些抗肿瘤药物，这些药物的相互作用也影响抗肿瘤药物在体内的代谢。此外，老年人干细胞储备量减少，正常组织也更容易受到化疗不良反应的影响，使机体对全身化疗的不良反应更加敏感。除生理因素的影响外，老年患者还面临着心理、社会和卫生保健等多方面的复杂问题，这些均可影响患者对化疗的反应和预期寿命。

化疗药物不良反应的分类

血液系统不良反应骨髓抑制是化疗最常见的不良反应，包括:白细胞减少、中性粒细胞减少，血小板减少和贫血。老年肿瘤患者的血液不良反应风险更大。前瞻性临床试验显示，淋巴瘤患者应用CHOP方案 (环磷酰胺CTX+多柔比星ADM+长春新碱VCR+泼尼松PDN)或不良反应等效方案治疗时，年龄≥60岁是中性粒细胞减少的独立危险因素;年龄与4级中性粒细胞减少、中性粒细胞减少相关感染和死亡的风险增加明确相关［5］。65岁以上乳腺癌患者应用CMF方案 (环磷酰胺CTX+甲氨喋呤MTX+氟脲嘧啶5-FU)或70岁以上NSCLC患者应用吉西他滨联合长春瑞滨方案的研究发现，年龄是骨髓抑制的危险因素［6-7］。化疗最初几个周期出现中性粒细胞减少及相关并发症的风险最高，所以老年患者在第1个化疗周期就需考虑预防性使用集落刺激因子［8］。

非血液系统不良反应化疗相关的非血液系统不良反应表现有以下几类:(1)全身症状:如疲乏、发热、过敏反应、局部血管刺激、出汗、体重改变、脱发;(2)心脏不良反应:如心律失常、心肌缺血/梗死、心肌酶升高、心跳骤停、高/低血压、左心室舒张功能障碍、心肌炎;(3)胃肠道不良反应:胃肠炎、恶心、呕吐、口腔黏膜炎、厌食症、腹泻、便秘;(4)肝脏不良反应:转氨酶升高、胆囊炎、胰腺炎、肝功能衰竭;(5)感染;(6)神经不良反应:外周神经炎、耳鸣、耳聋、嗜睡、幻觉、假性脑膜炎、认知障碍、中枢神经系统血管缺血、癫痫;(7)肾脏不良反应:肾小管坏死、膀胱炎、肾功能衰竭、电解质紊乱;(8)肺不良反应:肺纤维化、肺间质改变;(9)性腺损害:不孕不育、卵巢功能衰竭;(10)第二原发肿瘤。老年患者化疗更易出现黏膜不良，如:膀胱炎、胃炎、口腔炎等［9］。在含氟脲嘧啶方案治疗大肠癌的研究中，高龄对于频繁严重的腹泻和口腔炎有预测作用［10］。阿霉素累积剂量≥450 mg/m2时，蒽环类药物的心脏不良反应风险随着年龄的增加而增加［11］。

预测老年患者化疗不良反应的评估模型

预测老年患者化疗相关不良反应的风险对指导临床治疗有重要意义。药代动力学模型可有效评估药物不良反应，但临床实践可行性低。通过临床症状、体征和辅助检查量化其化疗不良反应风险，成为预测老年患者化疗不良反应评估模型的研究方向。卡氏性能状态 (Karnofsky performance status，KPS)，美国东部肿瘤协作组简化活动状态评分 (Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS)是常用的评估患者功能状态、预测化疗耐受性的工具，但KPS、ECOG PS等不能综合评估老年患者。Repetto等［12］研究发现，在ECOG PS评分好的老年肿瘤患者中，仍有37.7%有日常活动功能受限。以下为几种较成熟的老年患者化疗不良反应评估新工具。

老年病学评估工具老年病学评估工具 (comprehensive geriatric assessment，CGA)是预测老年人群疾病发生率和死亡率的系列评估工具，同样可以预测老年肿瘤患者的预后，指导临床治疗。CGA从社会、身体、心理等多方面对老年患者进行综合评价。该工具包含体力功能状态 ［测评工具:ECOG PS、日常活动能力量表 (activities of daily living，ADL)、日常生活工具使用量表 (instrumental activities of daily living，IADL)［13］、简易体能状况量表 (short physical performance battery，SPPB)］、心理状态 ［测评工具:老年抑郁量表 (geriatric depression scale，GDS)、住院焦虑与抑郁量表 (hospitalanxietyand depression scale，HADS)］、社会经济状况 ［测评工具:经济、交通及照顾的需求评估、医学预后调查-社会支持 (medical outcomes survey social support，MOS-SS)］、用 药 史［测评工具:用药量和药物相互作用、Beer’s标准］、认知情况［测评工具:简易智能精神状态检查量表(mini-mental status examination，MMSE)、简易心理状况问卷 (short portable mental status questionnaire，SPMSQ)、Montreal认知评估 (Montreal cognitive assessment，MoCA)］、营养状况［测评工具:体重下降、体重指数、简易营养评估表 (mini-nutritional assessment，MNA)［14］］和合并症 ［测评工具:Charlson合并症指数量表、老年人疾病累计评分量表 (cumulative illness rating scalegeriatrics，CIRS-G)］等多个评价项目［15］。综合各部分结果可预测化疗风险，判断患者预后。但CGA内容复杂，评价耗时费力。目前更希望简化评估手段，提高阳性预测值。Overcash等［16］通过老年肿瘤患者CGA评估数据库设计了简化版CGA(aCGA)，包括ADL的3个问题、IADL的4个问题、MMSE的4个问题和GDS的4个问题。如果aCGA评估结果中患者有任何ADL或IADL的异常，则需评估完整版ADL和IADL;如果有2项抑郁指标改变，需评估完整版GDS;如果认知方面得分≤6，则行完整版 MMS评估。Kellen等［17］验证了aCGA的敏感性，认为aCGA在功能评估中的敏感性很高。

目前还需更多研究明确CGA评估系统中的最佳工具模型，达到提前干预改善预后的目标。Kanesvaran等［18］评价了CGA对总生存率的影响，最后确定独立影响总生存率的CGA因素:低白蛋白、ECOG PS≥2、积极的老年抑郁症检查、进展期疾病、营养不良和高龄。一项前瞻性研究对老年肿瘤患者进行CGA评估，并依此制定化疗方案，结果显示20.8%的原始肿瘤治疗方案在CGA评估后修改了其治疗强度［19］。另一多中心前瞻性研究评估了CGA参数对预测化疗严重不良反应发生的准确性，结果显示与总生存期密切相关的独立危险因素为抑郁、国际妇产科联盟 (International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分期Ⅳ期及同时服用6种不同药物。该研究认为在评估老年患者预后因素时应包括CGA［20］。

化疗方案已知毒性指数化疗方案已知毒性(published toxicity，MAX2)指数能够比较不同化疗方案的不良反应，该指数是通过包含至少20例使用同一方案化疗患者的已发表文章算出。MAX2=［最频发的4级血液学不良反应%+最频发的3/4级非血液学不良反应 (脱发除外)%］/2，其结果在0～1之间，可判断化疗方案的不良反应［21］。MAX2评分与化疗不良反应风险有较高的关联性。Janssen-Heijnen等［22］研究显示，患者使用MAX2指数＜0.20的化疗方案后，若第1周期未发生中性粒细胞减少，患者在随后的化疗中出现4级中性粒细胞减少的风险小于5%，出现中性粒细胞减少相关发热或感染的风险小于1.5%。MAX2指数、年龄和第1程化疗后出现中性粒细胞减少是随后化疗周期中出现4级中性粒细胞减少的独立危险因素。不同标准化疗方案的MAX2指数如下:5-FU/LV q4-5w(Mayo)(0.166)、AC(0.223)、CAF(0.291)、卡培他滨2500(0.121)、CHOP(0.341)、顺铂/多西他赛 75/75(0.251)、顺铂/依托泊苷75-80/100 q3w(0.337)、顺铂/吉 西 他 滨 d1，8 q3w(0.117)、顺铂/培美曲塞 (0.079)、顺铂/紫杉醇75/135-24 h(0.477)、CMF po(0.207)、多西他赛weekly(0.041)、ECF(0.149)、FOLFIRI(0.075)、FOLFOX 4(0.119)、FOLFOX 6(0.172)、吉西他滨1 g 3/4 weeks(0.077)、吉西他滨 FDR 1.5 g 3/4 weeks(0.193)、吉西他滨/依立替康 (0.125)、吉西他滨/培美曲塞d8(0.239)、依立替康q3w(0.226)、培美曲塞(0.042)、紫杉醇80 weekly(0.08)、XELOX(0.134)，MAX2指数可有效评价不同方案化疗不良反应。

高龄患者化疗风险评估量表评分由Martine等［23］开发的高龄患者化疗风险评估量表 (chemotherapy risk assessment score for high-agepatients，CRASH)，是第1个针对老年肿瘤患者的化疗不良反应预测评估工具。该研究显示预测血液学不良反应的指标包括IADL得分、乳酸脱氢酶 (lactate dehydrogenase，LDH)水平、舒张压、化疗不良反应 (Chemotox)。预测非血液学不良反应的指标包括ECOG评分、MMSE评分、MNA评分和Chemotox。CRASH得分将化疗风险的等级分为4类，通过上述各指标累积数值可分别评价血液学不良反应评分 (H评分):低 (0～1)分、中低 (2～3分)、中高 (4～5分)、高(6分);或非血液学不良反应 (NH):低 (0～2分)、中低 (3～4分)、中高 (5～6分)、高 (7～8分);也可将两部分结果相加 (Chemotox只加1次)评估总体化疗不良反应:低 (0～3分)、中低 (4～6分)、中高 (7～9分)、高 (＞9分)。作为针对化疗不良反应预测的新工具，CRASH评分为个体化治疗提供客观评估依据。当然该评分系统还需要在不同人群中反复评价，加以验证和改进。

癌症与衰老研究组化疗不良反应评估工具癌症与衰老研究组 (Cancer and Aging Research Group，CARG)化疗不良反应评估工具是由Hurria等［2］进行的多中心前瞻性研究制定的，其预测不良反应风险增加的基线因素包括:年龄≥72岁、癌症类型、化疗药物、实验室检测和身体功能状态。根据CARG结果将化疗不良反应风险程度分为低危 (0～5)、中危 (6～9)、高危 (10～19)3类。同时CARG研究还得出与传统临床评估完全不同的结论:KPS水平与化疗不良反应的风险预测无关。CARG结果对于干预性研究有很大帮助，可保护老年癌症患者的基础功能和健康状况。但CARG评分同样有其局限性:它主要用于预测3～5级化疗不良反应风险，而临床发现2级不良反应对老年患者也有很大影响。此外不同肿瘤类型可能有不同的不良反应预测因子，所以针对特定肿瘤类型的具体治疗方案还需要更深入的研究。目前尚缺乏前瞻性研究验证CARG的不良反应预测能力。

上述预测化疗不良反应风险的评估工具为老年肿瘤患者化疗方案选择和剂量调整提供参考依据。目前CGA系统应用最多，它从多个角度对老年患者进行综合评估，掌握患者的全面情况，有助于在多学科综合治疗讨论中协助制定治疗方案的选择，同时多个研究也证实了CGA在评估患者预后中的重要地位。但由于评估内容复杂，费时费力，目前研究多建议采用CGA中的部分项目对老年患者进行评估。CRASH评分是继CGA后建立的评估工具，它不但结合了评价化疗方案不良反应的MAX2指数，同时其评估项目简单易行，通过量化结果预测老年肿瘤患者化疗不良反应并可指导治疗。CARG评估工具是在CGA基础上总结提炼而成，同CRASH一样，CARG评估工具简单明了、易于临床应用。但目前CRASH和CARG评分缺乏相关临床验证研究，故尚需研究证实其可靠性。

衰老增加肿瘤患者对化疗不良反应的易感性。根据化疗风险评估工具指导临床治疗，预测患者化疗风险，对老年肿瘤患者至关重要。选取低毒高效化疗方案，是老年肿瘤研究的一个重要方向。在评估化疗相关的个人风险和获益时，对老年肿瘤患者需要考虑更多因素，其评估过程也更复杂。临床医生应对老年患者的功能和治疗情况进行更全面的评估。

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