自体造血干细胞移植在治疗恶性血液系统疾病方面的应用进展

2014-01-24洪珞珈

中国医药指南 2014年4期

关键词：生存期自体淋巴瘤

董敏* 刘冯洪珞珈

（桂林医学院附属医院血液科，广西桂林 541001）

自体造血干细胞移植在治疗恶性血液系统疾病方面的应用进展

董敏* 刘冯洪珞珈

（桂林医学院附属医院血液科，广西桂林 541001）

自体造血干细胞；恶性；血液系统疾病

随着免疫表型、染色体、融合基因等诊断技术的不断发展，随着MICM诊断标准的应用，血液系统恶性疾病的治疗已经从传统的单一化疗转化为根据危险程度不同的分层治疗方法。其治疗方法已越来越多元化，患者的无病生存期亦明显升高，部分血液系统恶性肿瘤甚至有治愈的可能。造血干细胞移植是其中最重要的一种治疗方法。目前，世界上每年开展的50000例造血干细胞移植中，超过50 %是自体造血干细胞移植（AHSCT）。

AHSCT指在特定时期采集患者自身造血干细胞，在患者体外保存或者经过特殊处理（如转基因、净化、冷冻等）后，于患者接受高剂量化疗或放疗（TBI）后回输，以促进其造血恢复或造血重建[1]。目前，AHSCT已应用于治疗造血系统恶性疾病和实体恶性肿瘤超大剂量化和（或）放疗后的骨髓移植及一些难治的良性疾病。

根据采集造血干细胞的方式不同，AHSCT分为自体骨髓移植和自体外周造血干细胞移植。从外周采集造血干细胞的特点是方便，无需麻醉，不受骨髓转移或接受放疗造成损害的影响，且自体外周造血干细胞的骨髓造血重建比自体骨髓移植快，目前已经越来越多的选择从外周采集造血干细胞。采集前需要对外周造血干细胞进行动员，动员方案包括粒-单核细胞刺激因子（G-CSF）联合化疗或者单一使用G-CSF，比较两种动员方案，单用G-CSF具有费用较低的优势，但采集到有效的细胞数明显不如联合动员方案[2]。近年来，由于含有普乐沙福的动员方案的应用更加增强了外周造血干细胞采集的成功率[3]。且老年外周血干细胞也可以成功采集[4]。

AHSCT治疗血液系统疾病主要应用于恶性血液系统疾病的治疗，包括急性白血病，慢性淋巴细胞白血病，毛细胞白血病，少见类型白血病；骨髓增生异常综合征，多发性骨髓瘤，淋巴瘤。其中主要是急性白血病、多发性骨髓瘤，淋巴瘤的治疗。

急性白血病目前是35岁以下恶性肿瘤病死率最高的一种，由于白血病微小残留和原发耐药，导致化疗后复发，AHSCT明显延长了急性白血病患者的生存期，减少化疗次数，改善患者的生活质量。来自欧洲ALWP(Acute Leukaemia Working Party)登记处的未发表数据提示[5]，1996至2001年2100例接受AHSCT的完全缓解期AML患者，5年无白血病生存率、总生存率、复发率、移植相关病死率分别为43 %、76 %、53 %和9 %。而以化疗作为巩固强化方案的疗效远低于以上数据，即便是化疗后完全缓解期低危患者无病生存率都低于40 %～60 %[6]。其治疗的时机多选在第一次化疗后完全缓解或者分子遗传学缓解时进行，冯四洲、魏嘉鳞、邹德惠等人治疗143例急性白血病病患者，自体造血干细胞移植可以延长患者的无病生存期，减少复发率，在第一次化疗完全缓解后进行自体造血干细胞移植的患者无病生存期明显高于第二次完全缓解的患者[7]。舍琳琳、韩明哲等人研究了21例染色体表达t(8;21)或Inv(16)低危组急性髓细胞白血病患者，观察到对于低危组急性髓细胞白血病患者移植前分子遗传学缓解的患者无病生存期明显高于分子遗传学未缓解的患者[8]。不仅如此，罗晓庆、陈榜霞、张诚等人已经应用双次自体造血干细胞移植治疗20例急性髓细胞白血病并观察到双次自体移植较单次自体移植复发率低，无病生存率较高，不失为没有找到合适供者的高危急性白血病患者或经费困难患者的较好选择[9]。AHSCT的预处理方案多为改良By/Cy或者TBI/Cy。近年来，含有伊达比星预处理方案的自体造血干细胞移植治疗急性淋巴细胞白血病总生存率较其他预处理方案的总生存率明显升高[10]，推动了急性淋巴细胞白血病自体造血干细胞移植的进展。此外，对于STI-571全面耐药或者不能耐受STI-571的慢性粒细胞白血病患者在无法找到合适供者行异基因造血干细胞移植时可选择AHSCT作为治疗方案[11]，对于预后不良的慢性淋巴细胞白血病患者和高危的骨髓增生异常综合征的患者可以尝试选择自体造血干细胞移植。自体造血干细胞移植可以延长白血病患者的无病生存期，部分低危组急性白血病患者尚有治愈的可能性。但是，仍有复发的可能性，所以自体造血干细胞移植后需定期检测微小残留，AHSCT后可选用IL-2，自体DC/CIK细胞免疫治疗等较化疗不良反应明显减少的治疗方法预防复发，如果移植后复发可选择二次自体移植、HLA匹配全相和的异基因造血干细胞移植，而无法遇到HLA匹配全相和的供者亦可采用单倍体异基因造血干细胞移植进行治疗。

多发性骨髓瘤(MM)是好发于老年的恶性血液系统肿瘤，常规化疗无病生存期多为1～3年，异基因造血干细胞移植由于移植相关病死率高达30 %～40 %，故仅适用于复发难治的MM患者。国外72项随机对照研究结果显示，与传统化疗相比，自体造血干细胞移植可提高年轻MM患者的CR后缓解时间，并延长生存期。因此，自体造血干细胞移植已经成为年轻初治MM患者的标准治疗方法。在美国，患者和医师越来越多的选择，在传统化疗达CR后的早期进行造血干细胞的采集，当疾病复发后进行造血干细胞移植。在我国，黄文荣、李红华、薄剑等人应用含有硼替佐米的预处理方案进行AHSCT，观察到硼替佐米治疗条件下MM进行AHSCT安全、易行。宋修怡等人应用AHSCT治疗MM患者，观察到AHSCT无病生存期较常规化疗明显延长。对于老年难治MM患者，常规化疗后易复发，化疗后完全缓解的平台期短，AHSCT也作为一个可以选择的治疗方法。MM进行AHSCT的时机与白血病一样，达到诱导缓解后进行，近年来新药的使用大大增强了MM的完全缓解率。

采用包括蛋白酶体抑制剂(硼替咗咪)和免疫调节剂(如沙利度胺、来那度胺)等新药作为MM诱导治疗方案，显著提高了患者在诱导治疗后达到高质量缓解甚至以上疗效的比例，且这一治疗效果在自体造血干细胞移植后进一步得到体现。新近研究表明，至少含有一个新药在内的三药联合诱导方案，可取得高质量缓解和CR，因此，被认为是AHSCT前标准诱导方案。AHSCT后多选择硼替咗咪-沙利度胺-地塞米松(VNM)作为巩固治疗方案，进一步提高MM患者的分子生物学完全缓解率。AHSCT后仍有一定的复发率，复发后可选择进行异基因造血干细胞移植继续治疗。

淋巴瘤由于病理分型的多样化和异质性，治疗结果呈现多样性。目前，AHSCT多用于治疗难治复发的淋巴瘤，尤其对于预后不良的淋巴瘤患者多选择进行AHSCT治疗。在美国，已应用全淋巴照射、高剂量化疗及自体造血干细胞移植治疗难治复发淋巴瘤的Ⅰ/Ⅱ临床试验。在我国，邵兰兰、肖秀斌、仲凯励等人应用AHSCT治疗恶性淋巴瘤100例，治疗后中位随访时间33.5个月，观察到所有患者造血功能均获重建。卜庆、黄慧强、林旭滨等人对恶性度较高的侵袭性T细胞性非霍奇金淋巴瘤自体造血干细胞移植后进行长期随访，观察到1年、3年和5年总生存率分别为69 %、58 %和49 %。刘焕凤、张曦、高蕾等人应用双次自体造血干细胞移植(DAHSCT)治疗恶性淋巴瘤，观察到2年无病生存率为91.7 %，提高了恶性淋巴瘤的无病生存期。

综上所述，AHSCT治疗恶性血液系统疾病与传统化疗相比延长了患者的无病生存期，移植后绝大多数患者无需长期化疗，减少了化疗的费用，改善了患者的生存质量。AHSCT治疗恶性血液系统疾病的时机选择在患者规范化疗后达到完全缓解时进行，部分难治的没有合适供者或者经济条件不允许进行异基因造血干细胞移植患者可选择双次自体造血干细胞移植作为治疗方案。AHSCT后可选择IL-2，DC/CIK、免疫调解剂等预防复发，复发的患者可进行二次自体造血干细胞移植或者异基因造血干细胞移植。目前，AHSCT越来越成为一种适用于恶性血液系统疾病的普遍治疗方法。

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[2] Breems DA.Acute myeloid leukemia and the position of autologous stem cell transplantation[J].Semin Hematol,2007,44(2): 259-266.

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[4] 佘琳琳,黄勇,韩明哲.细胞遗传学预后良好急性髓系白血病自体造血干细胞移植疗效分析[J].中华血液学,2010,31(5): 349-350.

[5] 罗晓庆,陈榜霞,张诚,等.双次自体造血干细胞移植治疗急性髓系白血病的临床研究[J].国际检验医学杂志,2011,32(11): 1159-1162.

[6] 陈婷,张诚,张曦,等.伊达比星为预处理方案的自体造血干细胞移植治疗急性淋巴细胞白血病的临床研究[J].西部医学,2012, 24(11): 2070-2071.

[7] 李刚.微小残留病监测在自体造血干细胞移植中的应用[J].临床误诊误治,2011,24(9):85-88.

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[9] 王玲,史春雷,李颖,等.自体造血干细胞移植后DC-CIK细胞预防急性白血病复发的效果探讨[J].山东医药,2009,49(51): 83-85.

[10] 黄文荣,李红华,薄剑,等.新药硼替佐米条件下的自体造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤[J].军医进修学院学报,2012,33(3): 219-221.

[11] 宋修怡.多发性骨髓瘤的自体造血干细胞移植治疗[J].内科理论与实践,2010,5(1): 88-92.

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