骨靶向性药物的研究进展*

陈琴华，熊 琳，余 飞

（湖北医药学院附属东风医院·药物分析与筛选研究所，湖北 十堰 442008）

骨组织主要成分是羟基磷灰石[Ca10（PO4）6（OH）2，HA]，由于其血流量低、密度大、渗透性差，一般给药途径很难使药物按理想状态转运至病灶部位。药物需通过全身给药、增加给药剂量、长期用药才能在骨组织中达到有效治疗浓度，这不仅降低了药物治疗指数，而且也会产生较严重的不良反应[1－2]。要解决这些问题，可从研究骨靶向性制剂开始。靶向制剂亦称靶向给药系统[3－4]（TDDS），是指利用载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内结构的新型给药系统。Pierce等[5]于1986年首次提出“骨靶向”的概念，化合物分子具有沉积于骨并掺入羟基磷灰石中的趋势，具有同骨钙结合的能力，即具有“骨靶向”亲和力[6]。骨靶向制剂可以达到提高药品安全性、有效性、稳定性，降低药品不良反应的目的。靶向制剂是目前药物新剂型中的研究热点，也是国内药剂学的研究重点。要研究骨靶向制剂，可从研制骨靶向性药物载体和药物两方面着手。骨靶向性药物是指通过局部给药或全身血液循环，可选择性地浓集定位于骨病变组织或细胞并发挥治疗作用的药物，目前主要有四环素类药物、双膦酸类化合物、甾体雌激素药物、小肽类药物及其他类药物。骨靶向性载体是指能将骨靶向性药物输送到骨病变组织或细胞的物质，目前主要有羟基磷灰石、脂质体、纳米粒、聚合物胶束及其他类物质。现就具有代表性的骨靶向性药物和药物载体介绍如下。

1 骨靶向性药物

1．1 四环素类药物

四环素类药物无毒性，可口服给药；对酸、碱、光等不稳定，因此四环素与药物分子耦联时反应产物复杂，不易纯化[7－9]。Pierce等[5]最早报道了合成的第一个以四环素为载体的骨靶向碳酸酐酶抑制剂，为该领域的研究提供了理论依据和实验基础。Perrin[10]认为，四环素的亲骨性机制是其具有较强的金属配合物形成能力，可替换羟基磷灰石中的2个PO43－，与羟基磷灰石中的Ca2＋络合。郑虎等[11]以四环素为趋骨性载体，通过与雌激素相连，研制了治疗骨质疏松症的骨靶向药物（XW630），经标记进行体内试验，结果表明，XW630在骨组织的含量高于肠、胃、肌肉以及子宫等。四环素类药物除可作为骨靶向药物的载体外，本身亦具有抑制骨吸收和促进骨形成的性质，使其在骨病治疗方面具有潜在的价值。

1．2 双膦酸类化合物

双膦酸类化合物是天然焦磷酸的类似物，其分子结构中的P—C—P键是产生骨靶向活性的必要条件[12]。双膦酸盐类化合物对骨组织具有明显亲和性，脂溶性差，生物利用度低，大剂量给药易导致恶心、呕吐，静脉注射时易造成局部损伤等[7]。李晴暖等[13]将双膦酸盐氨基亚乙基二膦酸（AEDP）接到富勒烯C60上，以提高其脂溶性和亲骨性，结果实现了靶向给药，提高了生物利用度，减轻了药品不良反应。王军波等[14]报道了双膦酸可与一些药物形成新的化合物，如双膦酸－雌激素类化合物、双膦酸－维生素D类化合物、双膦酸－Src蛋白酪氨酸激酶抑制剂类化合物、双膦酸－前列腺素类化合物，与非靶向性药物相比，这类双膦酸与抗骨质疏松药的拼合物解决了原药选择性差、不良反应大的缺点，但目前还需要进一步研究这类药物分子的趋骨性、生物利用度以及相关的药理活性。

1．3 甾体雌激素类药物

雌激素可维持成骨细胞的正常功能，降低破骨细胞活性，对于维持骨量具有重要作用，被广泛用于绝经后雌激素分泌不足所致的骨质疏松症[9]。甾体雌激素类药物可促进骨形成、抑制骨吸收，长期使用雌激素有增高子宫内膜癌或乳腺癌发病率的危险性，也有可能会对生殖器官和其他系统产生不良反应[15]。大鼠体内试验结果显示，大鼠子宫切除后，雌激素类药物能直接作用于骨骼系统，抑制骨缺失，促使骨再生，且没有全身性不良反应[16]。李灵芝等[15]采用了相转移烃化、均相烃化等手段，设计并合成雌激素三位以聚乙二醇为桥与4种不同呢嗦环相连的20个衍生物，包括中间体共合成了28个化合物。Willson等[17]利用具有骨靶向的五元杂环4－羧基－3－羟基－1，2－吡唑，设计出了一系列对羟基磷灰石具有亲和力的雌激素类化合物终产物，体外细胞试验证实，其既有弱的雌激素样活性，又与羟基磷灰石有一定的亲和力。

1．4 小肽类药物

小肽类药物不良反应小，易吸收，可起到骨靶向作用，还可延长半衰期起到缓释作用，但生物半衰期短且不易聚集，需反复给药[18]。近年来，对小肽类尤其是天冬氨酸寡肽的研究备受关注。Kasugai等[19]发现几种能与羟基磷灰石结合的非胶原蛋白，根据其与羟基磷灰石可能结合位点处重复的氨基酸序列合成了小肽（Asp）6，并用荧光素异硫氰酸酯作标记，进行了体外羟基磷灰石吸附试验和动物体内试验[16，18]。Milln等[20]以天冬氨酸十肽为人重组TNSALP的骨靶向载体相连，得到了sALP－FcD10。目前，所应用的寡肽氨基酸数目在6到10个之间，可能根据所连接药物的分子大小所定。天冬氨酸寡肽与大分子蛋白多肽的连接主要是将天冬氨酸寡肽碱基序列构建到蛋白多肽类的cDNA末端，与蛋白多肽同转录、同表达，最终通过纯化便得到连接有天冬氨酸六肽的蛋白多肽。这种方法不需要在得到蛋白多肽之后再通过化学方法连接天冬氨酸寡肽，不仅可简化目标物的合成工艺，还可避免蛋白多肽由于化学合成连接载体连接率问题所带来的损失[18]。天冬氨酸寡肽在大分子蛋白多肽方面的应用优于其他常用靶向化合物，因此前景良好。

2 骨靶向性载体

2．1 羟基磷灰石

羟基磷灰石是骨的组成成分，占人体总钙量的99%[16]。羟基磷灰石有很好的生物相容性和骨导向作用，可作为骨靶向药物和生长因子的载体[21]。Mitterhauser等[22]通过对EDTMP与羟基磷灰石和无定形钙的黏附性进行对比研究，验证了这种黏附主要是针对骨基质中的羟基磷灰石。在骨肿瘤靶向治疗中，可将羟基磷灰石中的钙、磷元素替换为放射性钙、磷，磷灰石表面载上能够进入骨肿瘤细胞的特异蛋白，通过放射线引导，可以定向杀灭肿瘤细胞。但羟基磷灰石作为药物载体，有很多的缺点，如其表面易吸附杂质、载药率低、生物降解性较差，在体内长期作为异物存在，故需要进一步的研究[16，23]。

2．2 脂质体

20世纪70年代初，以脂质体作为药物载体包埋淀粉葡萄糖苷酶，用于治疗糖原沉积病首次获得成功[24]。Wang等[25]用薄膜蒸发法结合冻融法制备了阿奇霉素脂质体。脂质可以携带药物到达靶部位，可增大药物浓度且使药物缓释，从而降低了药品不良反应。脂质体载体能保护被包裹物，有效地控制药物释放，控制药物在组织内的分布与在血液中的清除率，改变某种物理因素，使脂质体选择性地释放药物，但靶向分布特性不理想、贮存中稳定性欠佳[26]。虽然脂质体有很多上述优点，但在其稳定性方面缺乏必要的研究。因此，脂质体要作为一个理想的骨靶向药物载体进入临床应用，还有待更深入的研究。

2．3 纳米粒

Sung等[27]通过透析法制备了表面修饰的聚丙交酯乙交酯（PLGA）阿屈膦酸盐嵌段共聚物纳米粒，表面修饰物分别是阿屈膦酸盐和聚乙二醇（PEG）。阿屈膦酸盐通过碳二亚胺与PLGA共聚物结合；不同分子质量的mPEG通过化学合成与PLGA相连，作为纳米粒的亲水性表面，可以避开巨噬系统的吞噬。试验结果表明，纳米粒的骨吸附能力与阿屈膦酸盐的含量正相关，阿屈膦酸盐的骨吸附能力随着mPEG的链长增加而下降[16，28]。虽然纳米药物载体能提高骨钙对药物的摄取率，使药物在脾脏和肝脏中的沉积减少，具有药物作用时间延长、疗效增加、毒副反应小等优点，但目前将纳米粒、纳米脂质体、聚合物胶束等纳米药物载体研究应用于临床的报道甚少[28－29]。

2．4 聚合物胶束

聚合物胶束由两亲性的嵌段共聚物组成，在体内外都很稳定，有很好的生物相容性，对于溶解度很小的药物具有增溶作用[30]。Yoo等[31]制备了由两种嵌段共聚物自组装形成的胶束，先制备PLGA－PEG共聚物，以此为基础再分别制备两种聚合物，一是在PLGA的末端接上多柔比星而形成多柔比星－PLGA－mPEG，另一种是在PEG的末端接上叶酸而形成PLGA－PEG－FOL。

3 展望

自“骨靶向”概念提出以来，国内外工作者在靶向制剂研究方面做了大量工作。寻找毒副反应小、稳定、趋骨性强的化合物或载体，是研究骨靶向的关键。合成靶向性药物的关键，在于新化合物的口服生物利用度、安全性及稳定性，这也是骨靶向药物是否成功用于临床的关键。随着各种新型材料的出现，骨靶向载体将朝着更安全、靶向性更精确、疗效更高的方向发展。从发展趋势看，骨靶向制剂研究的新热点将转向蛋白多肽药物和基因方向的研究发展。现阶段虽然骨靶向制剂研究取得了一定的进展，但很多研究尚处于实验室阶段，与临床应用及安全、准确和高效的标准还有很大距离，需要多学科多专业联合作进一步研究和探讨。相信在药学、医学以及化学等多学科的共同协作努力下，骨靶向制剂必将有广阔的前景。

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