精神病前驱期综合征的转化结局☆

陈映梅 张天宏 王继军 曹莉萍 唐莺莹

精神病前驱期综合征的转化结局☆

陈映梅＊△张天宏△王继军△曹莉萍＊唐莺莹△

精神病风险综合征 前驱期 转化率转化结局 早期干预

精神病发作前存在一段特殊的时期称为精神病前驱期，该阶段会出现一些非特异的症状，如感知觉异常、猜疑、奇怪的想法、睡眠障碍、记忆力障碍、注意集中困难、焦虑抑郁等改变，这一组临床表现被概括为“精神病前驱期综合征（prodromal psychosis syndrome，PPS）”，也称“精神病高危综合征”（high risk psychosis syndrome）[1]。国外对PPS临床识别和随访的研究已超过二十年，这一概念的临床接受度也逐年提高。处于这一阶段的临床人群会有怎样的结局越来越受到学者们重视。目前研究发现有一定比例的前驱期患者会转化为精神障碍。然而，报道的转化结局在不同地区和人群间各不相同，转化率的高低不仅关系到PPS的效度（是不是精神病的前驱期），还关系到是否要干预（转化率低时，处方药物和相关干预就会有过度医疗的争议）。鉴于此，阐明PPS的转化已成为PPS概念在国内应用的当务之急。本文将从精神病前驱期的平均转化率、影响转化率的因素及早期干预后转化率如何变化等多方面进行现况综述。

1 转化率的研究现状

近年来各国报道PPS人群的转化率存在差异性，甚至有转化风险逐渐降低的趋势[2]。PPS转化率无疑受到研究随访时间的影响，因此我们人为地将转化率分为中短期（＜5年）[2]转化率和长期（＞5年）[3]转化率分别进行描述。

1.1 中短期转化率由于PPS人群往往会就诊于精神卫生系统或综合性医院，因此国外的研究对象多为临床样本，随访时间跨度多集中在3年内。Fusar-Poli等[4]的Meta分析结果发现，从PPS状态转化为精神病发作的平均转化率为29.2%（95%CI：27.3%～31.1%），平均随访期为31个月。该分析纳入1996年至2011年符合标准的前驱期患者共计2502例，平均年龄（19.9±3.6）岁，男性占58.3%。转化为精神病的标准主要是《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition，DSM-IV）和《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）。PPS转化率在6、12、18、24、36个月时分别为17.7%、21.7%、26.9%、29.1%、31.5%[4]。近年来的报道显示，在前驱症状出现后的3年内转化率较高，此后转化率变化并不明显[4-5]。Ruhrmann等[6]和Cannon等[7]均采用大样本随访的形式对PPS转化率进行研究，分别入组PPS患者245例和291例，其报道的18个月转化率分别为19%和26.8%。我国上海首次使用中文版精神病高危症状量表[8]识别89例PPS患者，随访2年的转化率为26.4%[9]。

1.2 长期转化率PPS患者长期转化结局的研究仍比较少。Nelson等[3]在墨尔本首次对PPS患者的长期转化结局进行队列研究，他们在1993～2006年期间纳入416例PPS患者，在随访时间内（症状出现后的2.4～14.9年），有144例转化为精神病，其中最初2年内转化率最高（20.4%），在所有转化的患者中超过2/3的转化发生在这一时期，随后转化率有下降趋势，但直到基线期的10年后仍然有持续的转化风险。10年的总转化率为34.9%（95%CI：28.7%～40.6%），由此他们提出对于PPS患者的早期干预至少需要持续2年[3]。近期荷兰一项长达6年的随访研究从康复角度追踪PPS患者的转化结局，基线时入组70例PPS患者，6年后随访到44例（63%）患者，结果显示随访患者中有40%获得完全康复，其余患者发生转化或症状没有完全缓解，转化为精神病的有10例（22.7%）[10]。

2 临床上转化率的预测因素

如上所述，各国报道的PPS患者发展为精神病的概率一般不超过50%，即近大半PPS患者未发生转化，那么影响PPS向精神病转化的风险因素是什么呢？现将国外文献报道的相关因素分述如下。

2.1 临床症状及功能状态特征早期研究提示缺乏基本精神病性症状或不符合PPS标准者转化为精神分裂症的仅约4%[5]。北美前驱期纵向研究（North American Prodrome Longitudinal Study，NAPLS）随访291例符合PPS标准的患者，归纳了对转化具有临床预测价值的5个特征：分裂症遗传风险加上近期功能减退、异常思维内容、猜疑/偏执、社交损害以及物质滥用史[7]。Thompson等[11]其后以这5个特征作为自变量，检验其在澳大利亚PACE（Personal Assessmentand Clinical Evaluation）诊所的前驱期样本中预测效度，结果发现异常思维内容、低社会功能、遗传风险和功能减退与转化相关。而欧洲的精神病预测研究还提到睡眠障碍、分裂型人格障碍、受教育年限等也是预测精神病性发作的危险因素[6]。2013年一项针对PPS患者长达15年的纵向研究还发现阴性症状也可以作为预测转化的有效指标[3]。总体来说，目前报道一致性较高的临床预测指标主要集中在思维内容异常、社会隔离和近期社会功能明显减退。

2.2 生物学标记PPS的生物学标记可以更客观地实现早期识别，主要检查指标来自神经心理学、神经影像学及神经生化等方面。近期Meta分析结果提示PPS患者在很多神经认知领域已经存在轻到中度的损害，评估PPS患者的认知功能对预测转化很有价值[12]。Larry等[13]报道转化组比未转化组基线时神经认知功能明显较差，特别是处理速度、言语学习、记忆等认知领域最为敏感，而且言语记忆缺损还提示转化发生得更快。另外，社会认知领域也被认为是预测转化的有效指标。最近有研究报道PPS转化为精神分裂症的患者识别中性情感的准确性较非转化者低，而识别恐惧情感的准确性较高[14]。神经影像学则能更直观地体现精神病性障碍的疾病进程，Sun等[15]比较转化和未转化患者在被识别为PPS时的结构相MRI，发现转化组前额叶脑区的萎缩更明显。另一项结构相MRI研究发现PPS患者海马旁回和钩回的灰质体积减少提示转化的风险[16]。而在功能MRI研究中，Allen等[17]发现转化组在语义流畅性任务态下表现出双侧前额叶皮质、脑干（中脑/脑桥基底部）、左侧海马有更多的激活，进一步进行正电子成像技术的探索性分析，发现转化与脑干区的多巴胺功能增高有关。脑电信号异常也是预测转化的有效指标，van Tricht等[18]对PPS患者随访3年后发现转化组顶叶P300振幅降低，预测效度最佳。最近的研究指出定量EEG额部θδ功率及顶枕部α峰频率是转化的预测因子[19]。也有报道发现转化组的失匹配负波（mismatch negativity，MMN）持续时间显著降低[20]。Shaikh等[20]研究发现转化组在Fz、F3及F4记录点的MMN波幅显著小于不转化组。此外，Huang等[21]从生物化学的角度研究PPS患者，结果显示分别有36%和29%的PPS患者脑脊液中表现出蛋白质组学和代谢组学的特征，如葡萄糖、乳酸、神经肽衍生肽及甲状腺素运载蛋白的水平都有变化，但这些生物化学改变与转化并不相关。Thompson等[22]用地塞米松/促肾上腺皮质激素释放激素试验研究12例PPS患者下丘脑—垂体—肾上腺轴的功能，结果显示发生转化的3例患者血浆皮质醇平均水平较高，且有更严重的抑郁和焦虑症状。

3 早期干预后转化率的变化

早期干预对精神分裂症等重性精神障碍具有极重要意义，而在精神病漫长的病程中识别前驱期这个特定时间窗成为早期干预的必要条件。目前针对PPS人群是否需要干预的问题仍存在争议，文献中认为早期干预的获益主要有：①通过有效的干预可能会阻止患者转化为精神病的疾病进程，但需要更多的随访研究来验证；②改善阈下精神病性症状，延缓精神病的发病，改善预后及功能结局；③接受早期干预的个体，疾病发作后可以及时被识别和治疗，从而缩短未治疗期，防止疾病恶化或慢性化，减少相关的功能损害。而干预的风险包括：假阳性问题（是否存在过度医疗）；抗精神病药物的不良反应（锥体外系反应、体重增加、代谢综合征等）；抗精神病药物导致多巴胺D2受体上调；病耻感增加。目前各类早期干预研究都希望能更有效地降低转化率，至今也取得一些成果。普通精神护理（个案管理）干预的PPS患者转化率为32.8%（95%CI：29.5%～36.2%），经特殊形式心理治疗（如认知行为治疗、家庭取向心理治疗）的PPS患者转化率则降至24.9%（95%CI：23.2%～28.0%），接受抗精神病药物治疗的PPS患者转化率为22.9%（95%CI：20.5%～25.5%），而没有服用药物的转化率为36.5%（95%CI：32.1%～41.3%）[4]。而近年来PPS转化率降低可能也由于目前提供给PPS患者的临床服务更有针对性且发生在更早期的时间段。因此Fusar-Poli等[5]提出，临床上针对PPS患者的干预（包括心理干预、精神科药物干预、神经保护剂等）是有利于患者的，经上述干预者和未经针对性干预者对比，1年转化率之比为7.6%：23%。但目前上述干预方式的有效性还有待进一步论证。

3.1 药物及神经保护干预墨尔本的研究发现，PPS患者服用1～2mg利培酮加上认知行为治疗持续6个月，1年后的转化率为19.3%，而对照组的转化率为35.7%，3～4年内的转化率为32.2%，而对照组转化率为42.8%[5]。McGlashan等[23]使用奥氮平5～15mg治疗PPS患者12个月，转化率为16.1%，而对照组为37.9%，2年的转化率为25.8%，而对照组为44.8%。Yung等[24]使用利培酮加认知治疗的方案治疗PPS患者6个月，分别给予两对照组安慰剂加认知治疗和安慰剂加支持治疗，随访1年后转化率分别为4.7%、 9.1%和7.1%。Amminger等[25]使用Ω-3多不饱和脂肪酸1.2 g/d治疗3个月，随访1年时PPS患者转化率为4.7%，而未经干预的对照组则为9.1%，两组具有统计学差异。另外，有学者提出可以使用甘氨酸转运抑制剂干预PPS患者[26]。这些新的探索性治疗方式都可能是未来针对精神病性障碍早期干预的重要手段。

3.2 心理干预Nordentoft等[5]针对PPS患者进行家庭干预强化治疗24个月，随访1年时转化率为8.1%，而对照组转化率为33.3%，随访2年的转化率干预组为25.0%，而对照组为48.2%。Morrison等[27]使用认知治疗干预PPS患者持续6个月，随访1年时干预组的转化率为5.7%，而对照组转化率为21.7%，3年内干预组和对照组转化率分别为20.0%和30.4%。Bechdolf等[28]对PPS患者做综合心理干预12个月，随访1年时的转化率干预组和对照组分别为3%和16.9%，结果具有统计学差异。上述研究都为PPS患者早期干预的有效性提供了实证。因此Wang等[29]最近提出需要针对PPS患者建立综合干预的措施，即建立高质量个案管理系统，密切随访，对患者及其家庭成员进行心理教育及社会心理支持，合并心理或药物治疗（抗精神病药物治疗或神经保护剂）。

综上所述，近年来对PPS转化率的研究取得了较为显著的成果。临床上，约有20%～50%的PPS患者可能发生转化，而且转化往往发生在前2年。一些生物学及临床指标能有效地预测转化的发生，并且多种干预方式都有利于降低最终的转化率。但目前仍存在很多没有阐明的问题。例如哪些是PPS的状态标记，哪些又是精神病性障碍的特征标记，精神卫生服务如何在早期有效地参与其中，综合干预的模式如何建立等等。这些问题的解决将进一步提高精神卫生服务的质量和干预的疗效，从而降低转化率。

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R749

A

2014-07-14）

（责任编辑：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.09.014

☆国家自然科学基金（编号：81201043，81361120403，81171267, 81261120410）；上海市自然科学基金（编号：12ZR1448400）；上海市科委医学引导项目（编号：13411960300）；NIMH基金（编号：1R21MH093294-01A1）

*广州市惠爱医院（广州市脑科医院）早期干预科（广州 510370）

△上海交通大学医学院附属精神卫生中心