重复经颅磁刺激治疗重性抑郁障碍的研究进展

王梦 潘小平

·综述·

重复经颅磁刺激治疗重性抑郁障碍的研究进展

王梦*潘小平*

重性抑郁障碍 重复经颅磁刺激 抑郁症

重性抑郁障碍（major depression disorder，MDD）作为一种常见、可致残的疾病，常给患者带来极差的生活质量及沉重的经济负担。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种无创、安全、操作简便的神经电生理技术，通过影响情绪调节神经回路、降低下丘脑—垂体—肾上腺轴敏感性等作用而达到治疗MDD的目的[1]。2008年美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）正式批准rTMS可用于治疗MDD，允许使用1种抗抑郁药治疗无效的成年MDD患者接受rTMS治疗。本文主要就不同模式rTMS的抗抑郁效果以及影响其疗效的相关因素进行综述。

1 治疗效果

1.1 单独使用高频rTMS高频rTMS（high frequency rTMS，HF-rTMS）刺激左侧背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontalcortex，DLPFC）模式的抗抑郁效果已得到多个随机双盲对照试验的支持。其中两项可作为I级证据的临床研究显示HF-rTMS模式抗抑郁效果的效应量可达0.87[2-3]，而既往Meta分析认为rTMS有中等左右的疗效[4]。最近Berlim等[5]的Meta分析纳入29项随机对照试验，共1371例MDD患者，发现HF-rTMS治疗组的有效率及缓解率均显著高于假刺激组，需治疗人数（number needed to treat，NNT）分别为6和8。2008年Lam等[6]的Meta分析同样采用有效率与缓解率为评价指标，其分析中rTMS抗抑郁效果较Berlim等[5]的分析结果稍弱，这可能与Lam等[6]纳入的rTMS模式不区分高低频，以及随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）不同质等有关。

另外，HF-rTMS的疗效可能也并不逊色于某些药物。例如Berlim等[5]的Meta分析中HF-rTMS治疗的缓解率（18.6%）即与难治性抑郁（treatment-resistant depression， TRD）患者在经过平均9.6周的碳酸锂或三碘甲状腺原氨酸治疗后的缓解率（分别为15.9%和24.7%）[7]相当。但与电休克治疗（electroconvulsive therapy，ECT）相比，rTMS的效果还是较温和。最近Ren等[8]的Meta分析纳入425例患者，ECT与HF-rTMS的治疗缓解率分别为64.4%和48.7%。这与另一个Meta分析一致，提示至少在治疗后短时期内，ECT比HF-rTMS更容易使MDD患者获得缓解[9]。然而需注意的是，虽然ECT对精神病性抑郁症（psychotic depression）患者的治疗比HF-rTMS更有优势，但对于非精神病性抑郁症患者，二者的效果可能差别不大[8-9]。

1.2 单独使用低频rTMS近年来低频rTMS（low frequency rTMS，LF-rTMS）的抗抑郁作用也逐渐受到关注。2013年一项Meta分析显示LF-rTMS的疗效明显优于假刺激组，其有效率与缓解率的NNT均为5[10]，而该结果与2010年Schutter[11]的Meta分析一致。值得注意的是，2013年的分析中所纳入的患者多是经2种或以上抗抑郁药物治疗失败的TRD患者，而在接受LF-rTMS治疗后能获得34.6%的缓解率[10]，提示LF-rTMS的作用相当于二、三线抗抑郁药物的疗效。此外，与HF-rTMS相比，LF-rTMS不仅有相似程度的抗抑郁效果（如最近一项Meta分析中LF-rTMS与HF-rTMS的治疗有效率分别为43.1%和42.8%[12]），还有更好的安全性及耐受性，以及避免线圈过热，不易损伤仪器等优点。但与ECT相比，LF-rTMS的作用仍较弱[13]。

1.3 交叉使用HF-与LF-rTMS除单用LF-或HF-rTMS刺激一侧脑区外，还可结合两种模式对双侧脑区依次予以LF-rTMS和HF-rTMS。一项纳入279例MDD患者的Meta分析显示，相较于假刺激组，双侧rTMS组可显著改善抑郁症状，其有效率及缓解率的NNT分别为6与7[14]。但与单侧刺激相比，双侧刺激的抗抑郁效果与患者退出率均无统计学差异[14]。需注意的是，由于不同患者可能对某种特定rTMS模式或刺激部位反应更佳，双侧刺激的优点是使某些未能从一侧刺激中获益的患者有机会在另一侧刺激中得到缓解[15]。

1.4 rTMS维持治疗rTMS除在MDD急性期有抗抑郁效果外，为期3～6个月的观察还提示对多数患者而言，rTMS的疗效可以长期维持[16-17]。另一方面，通过rTMS维持治疗以延缓抑郁症状复发也逐渐受到关注。一种维持治疗模式是每隔一段时间（固定每周、每2周，或间隔逐渐延长）进行1次rTMS治疗（参数同急性期rTMS）。一项为期6个月至6年的观察提示每周1～2次rTMS即可起到较好的维持效果[18]。Richieri等[19]在5个月的维持治疗期中逐渐延长rTMS治疗的时间间隔（从每周1次过渡到每月1次），发现接受维持治疗的患者抑郁症状复发率（37.8%）明显低于没有继续接受维持治疗的患者（81.8%）。

另一种模式是每隔数周对患者予以密集、多次rTMS治疗。该“丛集性”模式（clustered rTMS）的提出是基于“短期内重复刺激可使rTMS的效果增强并能长时间维持”这一假设，与研究发现rTMS疗效的主要影响因素是其治疗剂量而非治疗间隔时间相一致[20]。该模式具有方便患者出行、不必频繁治疗，从而增加其依从性的优点。Fitzgerald等[21]对患者每月在2天内集中予以5次rTMS治疗，发现接受维持治疗的患者其抑郁症状的复发间隔平均（10.5± 10.3）个月，较其只接受rTMS急性期治疗而没有接受维持治疗时（间隔＜3个月）明显推延，而中途退出研究的患者也表现出较好的rTMS维持效果（缓解或延迟复发）。

然而关于rTMS维持治疗的研究尚存在数量较少、样本量小、维持期中难以对患者进行随机分组和设置盲法等问题，故还不能肯定维持治疗的效果。而且由于各研究的研究对象纳入标准差异较大，也难以横向比较各模式在症状改善或恶化程度、复发时间，以及患者依从性等方面的优劣。值得注意的是，rTMS维持治疗的适应证可能不同于rTMS急性期治疗，如在rTMS急性期治疗中获得缓解的患者可能更适合接受rTMS维持治疗[19]。此外，抑郁症状复发可能并不意味维持治疗无效而需要终止rTMS治疗。研究提示，短期内复发的患者在接受急性rTMS处理后，再次接受维持治疗的效果平均可持续12个月[21]。

2 rTMS疗效的主要影响因素

2.1 治疗时间虽然许多研究采用的治疗时间为2～3周，但并不表示这是最优化的刺激时限。多数患者需要至少2周的治疗才会有明显的情绪改变，且抑郁的改善程度会随着疗程的延长而增大。O'Reardon等[2]的研究中真刺激组在4周后并没有表现出显著的缓解率，而6周后缓解率是假刺激组的2倍左右。同样，George等[3]的多中心研究也发现患者症状的改善程度在治疗第3～5周最为明显。因此可能3周是最基本的治疗期限，而抑郁症状较重的患者还需延长治疗时间[15]。

2.2 刺激强度rTMS的刺激强度取决于患者静息动作阈值（restingmotor threshold，RMT），rTMS刺激强度越强，其效果越好，如110%MT较100%MT的抗抑郁作用更强[22]。另一方面出于安全考虑，RMT也限制了刺激强度的取值范围。目前rTMS刺激强度安全性评估仅在90%MT至130%MT范围内。但即使校正头皮至皮质距离，患者所接受到的实际有效刺激强度仍可能超出安全范围或低于预期水平[23]。研究提示，120%MT可以是有效且安全的刺激强度[23]。值得一提的是，由于个体差异，同一个体的RMT在rTMS治疗中可能会出现增高、降低、或保持不变的情况。不过可能与调整刺激强度会干扰rTMS效果累积有关，维持刺激强度不变所带来的疗效优于根据RMT变化重新调整刺激强度后的疗效[24]。

2.3 刺激剂量目前尚不清楚达到治疗最优化所需的刺激剂量。虽然美国FDA对rTMS抗抑郁治疗的批准是基于每日3000次脉冲、每周15000次脉冲的研究结果，但Meta分析提示rTMS疗效存在剂量—效应关系[4]。研究提示，高剂量刺激不仅可以耐受（4日共31200次脉冲）[25]，且比低剂量刺激能更大程度地缓解患者症状[26]，且还可能更早出现治疗效果[25]。Lefaucheur等[27]于2014年发表的指南中认为对于HF-rTMS模式，每次1000次脉冲以上、总共多于10次治疗的效果将有利于提高患者有效率。对于LF-rTMS模式，则有Meta分析指出每次治疗多于1200脉冲的抗抑郁效果更佳[10]。

2.4 患者特点一般来说，抑郁程度较低的患者接受HF-rTMS治疗的获益更大[5]——有研究提示rTMS的抗抑郁效果针对1种抗抑郁药治疗失败患者的效应量为0.83，而对2～4种抗抑郁药治疗失败患者的效应量为0.42[28]。此外，某些MDD亚组人群可能更适合接受rTMS治疗，如前扣带皮层（anterior cingulate cortex，ACC）代谢活动较高者、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）1A受体基因启动子为C/C纯合子者等。而且鉴于HF-rTMS在治疗过程中可能会同时增加患者的焦虑程度[29]，因此伴有焦虑的MDD患者或许更适合接受LF-rTMS。此外，年龄也是rTMS疗效的预测因素之一，研究提示年轻患者更易从rTMS中获益[30]。但另一方面，高剂量刺激（及较高刺激强度）则可以部分弥补老年患者脑萎缩所增加的头皮—皮质距离，从而改善老年患者的抑郁症状[25]。

2.5 定位神经定位是否准确依然是影响疗效的关键因素。常用的“5厘米法”比较容易忽略头颅大小及皮层解剖的个体差异，这也可能是早期研究出现异质性的原因之一。Johnson等[23]结合核磁共振成像发现用“5厘米法”会使9%的患者线圈位置向后偏移到运动前区，而用“5+1厘米法”调整后可将运动前区偏移量减少至4%。考虑到左右半球不对称性，用“5厘米法”定位右侧DLPFC时可能会比定位左侧DLPFC时产生更大误差。根据近年来对情绪调节神经回路的研究，有研究提出新的rTMS抗抑郁刺激靶点：背内侧前额叶皮层（dorsomedial prefrontal cortex，DMPFC）、前额极皮层（frontopolar cortex，FPC）、腹内侧前额叶皮层（ventromedial prefrontal cortex，VPC）、以及腹外侧前额叶皮层（ventrolateral prefrontal cortex，VLPFC）[31]。虽然还有待验证新刺激靶点是否会带来更好的抗抑郁效果，但这也反映出rTMS治疗MDD在一定程度上还受阻于对TMS工作机制以及对MDD本身的认识不足。

3 结语

综上所述，rTMS是一种颇有前景的抗抑郁手段，尤其是对非精神病性MDD患者。但如何提高rTMS的抗抑郁效果，仍然是需要继续探索的方向。除本文所提及的治疗时间、刺激强度、刺激剂量等rTMS参数设定方面外，还存在筛选患者特点（例如年龄、药物难治性程度等），优化线圈设计，以及叠加应用抗抑郁药物等问题。同时，未来还需大型对照试验进一步研究rTMS维持治疗的方法，以最终实现提高MDD患者缓解率的目标。

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2014-01-24）

（责任编辑：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.09.013

*广州医科大学附属广州市第一人民医院神经科（广州 510180）