脊髓小脑性共济失调3型的非共济失调症状

吴超 张基伟 李洵桦

脊髓小脑性共济失调3型的非共济失调症状

吴超*张基伟*李洵桦*

脊髓小脑性共济失调3型 非共济失调症状临床分型

脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxias,SCAs）是一组以进展性共济失调为特征的常染色体显性遗传性神经系统变性疾病。到目前为止，已经发现超过30种不同基因亚型的SCAs。其中脊髓小脑性共济失调3型（SCA3）又称为马查多-约瑟夫病（Machado-Joseph disease，MJD）是SCAs中最常见的亚型，多呈常染色体显性遗传，疾病的相关基因是ATXN3，编码Ataxin蛋白。在中国人群中，该型几乎占所有SCA患者的50%[1-2]。临床上发现，许多MJD患者除了共济失调症状外还并存其他非共济失调症状，这些症状同样严重影响患者的生活质量。本文就MJD的临床分型及已发现的所有非共济失调症状综述如下。

1 临床表现概述及分型

MJD患者平均发病年龄为40岁（4～70岁），平均生存年限为21年（7～29年）。早在1978年，Coutinho等就发现几乎所有MJD患者都会有共济失调、爆发性语言等小脑症状及不同程度的锥体束征。临床上可以根据锥体外系症状及周围神经病变的出现与否对MJD进行分型，可将该病表型分为3型。此后，又有许多研究者发现基因确诊的MJD患者可出现另外一些少见的症状，从而将MJD的临床表型增加至5型[1]。

1.1 Joseph型以早期发病（5～30岁，平均发病年龄24.3岁）、快速进展，症状最重为特征，表现为小脑性共济失调，眼外肌麻痹，显著的锥体系和锥体外系症状（如肌张力障碍）。

1.2 Thomas型发病年龄居中（平均40.5岁），伴或不伴锥体束征，可以出现锥体外系症状及周围神经病变，但较轻微。患者的病情可以长期维持稳定（平均5～10年），当出现显著的锥体外系症状和/或周围神经病变时，疾病可以向1型或者3型进展。

1.3 Machado型以发病年龄晚（平均46.8岁），伴周围神经病变为特征，伴或不伴轻微的锥体系和锥体外系症状。

1.4 帕金森型起病年龄不定，以帕金森样症状、轻微小脑征、伴或不伴远端型感觉运动神经病、肌萎缩，对左旋多巴治疗效果好[3]。

1.5 痉挛性截瘫型表现为单纯型或复杂型的痉挛性截瘫，伴或不伴小脑性共济失调[9]。目前此型尚未得到国际认可。

2 运动性症状（除外小脑性共济失调）

锥体系受损引起的痉挛状态是MJD运动性症状的重要表现。此外，MJD患者的运动障碍还包括运动减少综合征（帕金森综合征）和运动过度综合征（肌张力障碍、舞蹈症）。运动障碍可能在某些临床个案中表现突出，从而给确诊带来一定的挑战。目前认为MJD患者的非共济失调性运动障碍症状可能由基底节、黑质变性所致，但也有少数研究认为小脑变性可能参与肌阵挛与肌张力障碍的形成[3]。

2.1 帕金森综合征帕金森综合征可以出现在包括MJD、SCA2和SCA17在内的9种SCAs中。MJD患者出现帕金森样症状，包括运动迟缓、面具脸、肌僵直、姿势步态异常等[3]。有研究[4]发现伴帕金森样症状的患者发病年龄较晚、左旋多巴治疗有效。且在非洲、亚洲病人中相对常见，推断可能与种族及环境有关。而巴西的一项研究[5]招募了104例MJD患者，其中只有8位观察到帕金森综合征的表现，并且与CAG重复数和起病时间无关。有报MJD患者在疾病早期可以出现单纯的帕金森样表现而缺乏共济失调的证据，伴有明确家族史的患者一般会被诊断为家族性帕金森病[3]。Bonnet等[4]曾建议，年轻病人出现四肢姿势性、运动性及直立位震颤，左旋多巴治疗有效，尽管没有典型MJD表现，也应该考虑MJD。发病机制方面，Siebert等[6]发现与无帕金森样症状的MJD患者相比，表现为帕金森样症状的MJD患者可检出葡糖脑苷脂酶基因多态性变异，提示其他基因可能参与了调节MJD的帕金森样表现。

2.2 肌张力障碍MJD患者可以出现局灶性（最常见，如口下颌肌张力障碍），节段性（颅颈段肌强直）甚至是全身性的肌张力障碍，发生率在10%～23.9%之间[3-4]。起病早、CAG重复数大的患者更容易出现肌张力障碍[5]。而使用肉毒毒素治疗可以明显缓解患者的症状。极少数MJD患者临床表现为全身性肌张力障碍及症状波动，伴或不伴轻微的小脑征，与多巴反应性肌张力障碍（DRD）极为相似，左旋多巴治疗效果不确定，这极有可能是MJD临床表现谱中的一种新类型[7]。

2.3 其他运动障碍舞蹈症更常见于SCA17,SCA1,SCA2, SCA14和SCA27，在MJD患者中出现率约3%～10.1%[3]，患者可同时伴有记忆力下降并对氟哌啶醇敏感，当早期小脑症状不典型时容易误诊为亨廷顿舞蹈症。但Wild等[8]在285例疑似亨廷顿舞蹈症但HTT检查阴性的患者中筛查ATXN3基因，结果却都是阴性。提示MJD在舞蹈症的病因中只占极小的一部分。

肌阵挛更常见于SCA2和SCA14，在MJD患者中出现率约3%～4%。僵人综合征、静坐不能也曾在MJD患者中出现。这一切都提示黑质、基底节变性，多巴胺能神经元功能失常可能是MJD的致病机制[3,5]。

2.4 痉挛状态痉挛状态在MJD患者中出现率约44.4%～60%[3]，以双下肢更为明显。患者可以只表现为痉挛性截瘫（单纯型或复杂型）而没有小脑性共济失调，也就是MJD的5型[9]。

3 周围神经症状

周围神经症状很早就被认为是MJD的主要临床表现。约60%患者在病程中迟早会出现周围神经损害，其中以感觉神经纤维损害为主，偶尔可以出现神经痛。运动神经纤维损害可以引起肌肉萎缩、远端无力、足下垂、肌束颤动，这使得患者的运动功能更加恶化[10]。

神经传导速度提示运动、感觉电位波幅广泛降低。肌电图提示近端及远端肌肉慢性失神经支配，有时可描记到肌束颤动电位。神经活检发现大量的髓鞘脱失和无髓鞘纤维存在。同时尸体解剖发现脊髓前角神经元大量丢失。起病晚、病程长的患者容易有周围神经损害，而CAG重复数多的患者周围神经损害进展较快[3,10]。

自主神经损害在MJD患者中十分显著却经常被忽略。超过一半的患者表现出至少1种自主神经受损症状。其中，尿频、尿急、遗尿症和尿失禁发生率为64%，寒冷耐受不良和出汗障碍发生率为48%，胃肠道症状（便秘）和性功能障碍发生率小于30%，而直立性低血压发生率最少[11]。心率变异性监测发现，约50%的患者交感和副交感神经功能受损，表现为深呼吸、Valsalva动作、体位改变时心率反应性下降[12]。自主神经损害可能与自主神经节及中枢通路受损有关，与CAG重复数无明显关联。

4 眼球运动障碍

由于SCAs主要侵犯小脑和脑干，眼球运动障碍是SCAs患者的主要临床表现，并且对鉴别不同亚型SCA有一定作用[13]。MJD患者可以表现为自发眼震，注视时的方波震颤、眼球扑动，平滑跟踪受损，凝视诱发眼震及回弹眼震，扫视距离过长，前庭眼反射增益受损等。有研究发现[14]MJD患者中眼震发生率达92%，核间性眼肌麻痹及内收麻痹52.5%、眼睑后退形成突眼征27.4%、视神经萎缩22.8%、核性眼肌麻痹10%。在所有的眼球运动障碍中，只有眼肌麻痹与疾病病程相关，其中核性眼肌麻痹提示病情严重。CAG重复数与眼球运动障碍无明显关联。Raposo等[15]发现在共济失调症状出现之前的基因确诊的MJD患者中，眼球震颤的出现概率比普通人高，提示眼球震颤可能是MJD的一个早期非共济失调症状。

5 睡眠障碍

睡眠障碍在神经系统变性疾病（帕金森病、多系统萎缩、SCAs等）中十分常见。MJD是SCAs中出现睡眠障碍概率最高的一个。而睡眠障碍的种类可以涵盖：不宁腿综合征、睡眠周期性肢体运动、快速眼动睡眠行为障碍、睡眠呼吸暂停、失眠症、白天睡眠过多[16]。研究发现约55%的病人会出现不宁腿综合征，其中大部分患者睡眠多导分析可以描记到周期性肢体运动[17]。其机制可能与黑质铁沉积、多巴胺能神经元功能低下有关。约50%的病人出现睡眠周期性肢体运动，并可以发生在共济失调症状出现前数年，无性别特异性。其机制可能与中脑胆碱能及脑桥去甲肾上腺素系统有关。

6 认知及情感障碍

小脑认知情感综合征（cerebellar cognitive affective syndrome,CCAS）[18]表现为认知功能障碍、言语障碍、焦虑、抑郁等，被认为与大脑-小脑环路受损有关。认知功能方面，MJD患者更容易出现执行功能障碍、视空间认知障碍、处理视觉信息过慢、瞬时及延迟记忆障碍、注意力障碍并以复杂操作中明显、语音及语义流畅性均受损等。严重的认知障碍及痴呆极少见于MJD[19]。Feng[20]等发现我国的MJD患者亦可出现额叶、颞叶、顶叶功能障碍，包括记忆、注意力、语言流畅性、视空间功能及高级执行功能。CAG重复次数和共济失调程度均与认知功能水平存在相关性，而动眼功能对认知损害可能存在提示作用。其机制除了与大脑-小脑环路受损有关外，皮质、基底节变性也可能参与其中[21]。

精神症状方面，MJD患者的抑郁症状表现突出，与性别、日常活动能力、共济失调症状严重性、非共济失调症状数量有关，而与CAG重复数、小脑脑干萎缩程度无关[22]。与共济失调症状相比，抑郁更直接地影响患者对自身健康状况的评价及生活质量，而在临床上却常被忽视而使患者得不到及时的诊断和治疗。关于抑郁是否单纯是CCAS的表现，或者有生活事件应激的成分；抑郁与认知功能缺失的关系如何等目前仍然争议多多[23]。

7 其他非共济失调症状

嗅觉减退[24]、疲劳、肌肉抽搐、慢性疼痛、营养问题[3]、复视、构音障碍、书写困难、发作性眩晕、听力下降[25]等同样严重影响着MJD患者的生活质量。

8 临床表现多样性的分子及病理基础

SCA3是以三核苷酸CAG为重复扩增单位，导致编码蛋白中的多聚谷氨酰胺链(polyglutamine,PolyQs)异常延长。含异常扩展突变型polyQ蛋白可选择性在神经系统特定部位聚积形成神经元核内包涵体（neuronal intranuclear inclusions，NIIs），从而引起神经元死亡[1]。有研究表明[26]：ATXN3基因CAG重复数与患者的发病年龄、周围神经病的发生呈负相关，与假性突眼、锥体束征、肌张力障碍呈正相关。但这只能解释MJD 46%的发病异质性。突变型polyQ蛋白致病涉及多种细胞机制，主要包括蛋白质合成-降解平衡紊乱，基因转录调控障碍，神经元轴突运输障碍，内质网-溶酶体系统功能异常，氧化应激损伤及线粒体功能异常，细胞骨架功能异常等多种细胞功能损伤以致细胞凋亡，进而影响细胞功能而致病[27]。这些细微的分子生物学变化受到致病基因，调节基因与环境的共同作用，综合表现为MJD复杂的临床表型。

神经病理学方面，MJD除累及脊髓、小脑外，其他组织如脊神经、脑神经、交感神经、基底神经节、丘脑、大脑皮质等均可受累。其中以小脑-丘脑-皮层运动环路、基底节-丘脑-皮层运动环路、躯体感觉、视觉、听觉、动眼、前庭系统、吞咽相关脑干区域、小脑前脑干系统以及神经递质系统（胆碱能、GABA能、多巴胺能、去甲肾上腺素系统）受累最为突出。而大脑皮层、边缘系统、海马、杏仁核等，SCA3很少累及。这一定程度上提供了MJD临床表现多样性的病理基础，但各脑区受累的先后及严重程度仍未可知。而且神经核内包涵体在幸免脑区的灰质细胞中也能发现，提示包涵体可能并无直接毒性作用，而是通过细胞传导通路或者与其他细胞蛋白的异常联系，影响多聚谷氨酰胺蛋白的代谢[28]。

9 总结与展望

MJD是SCAs中临床表现最多样的一种，随着基因测序的商业化推广，基因诊断MJD变得越来越容易，同时我们也观察到许多临床表现超出已知分型的MJD表型，其临床表现不仅可以重叠其他类型的SCAs，而且在典型小脑症状出现之前，可以突出表现为某种非共济失调性症状，从而与多种神经系统疾病相类似，增加了临床诊断的难度。因此，临床医生可能由于患者小脑症状不显著而错过了早期诊断MJD的时机。今后，我们需要通过大规模多中心前瞻性的临床试验来发现更多MJD的非共济失调早期症状，以便对疾病的自然史及神经变性部位发生的时间顺序有更全面的了解。同时也有助于我们制定更加详尽可行的基因诊断策略，一定程度上避免误诊和漏诊，从而为患者的家庭提供恰当的遗传咨询[1,2]。

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R744.7

A

2014-03-17）

（责任编辑：李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.09.015

☆国家自然科学基金项目(编号：81171070)

*中山大学附属第一医院神经内科（广州 510080）