左旋多巴诱导异动症的预防及治疗进展

鲁凤娇 彭国光

左旋多巴诱导异动症的预防及治疗进展

鲁凤娇*彭国光*

异动症 左旋多巴 帕金森病

左旋多巴类药物自临床应用40年以来，已成为治疗帕金森病（Parkinson disease，PD）的金标准，能最有效地控制PD核心症状。然而在长期服用左旋多巴类药物过程中，会发生症状波动、异动症及其他非运动并发症，其中左旋多巴诱导的异动症（levodopa-induced dyskinesia，LID）是最常见的远期运动并发症之一。LID是指帕金森病患者长期服用左旋多巴类药物替代治疗过程中产生的异常不随意运动。左旋多巴治疗5年后，LID发病率约为30～40%；治疗10年以上，其发病率约为60%[1]。而5年和10年后，需要调整治疗方案来改善LID症状的患者分别占17%和43%，10年后无法通过调整治疗方案来改善LID症状的患者仅有12%[1]。因为严重的LID不仅影响患者生活质量，增加治疗相关费用，还给PD治疗带来了新的考验和挑战，所以对LID的预防及治疗至关重要。本文就LID的预防及治疗进展做一综述。

1 易感因素及发病机制

LID主要的易感因素有PD发病年龄小、病程长、病情重，左旋多巴治疗时间久及等效剂量大。其他还包括女性、低体重、家族史等。遗传因素可能与剂峰异动症发生有关。症状波动通常较异动症早出现，并可成为异动症的易感因素之一[1-2]。

LID的发病机制尚不完全明确。研究显示黒质多巴胺能神经元变性、丢失，导致纹状体突触前膜对多巴胺的缓冲能力减弱，服用左旋多巴后，纹状体内多巴胺水平波动极大，突触后多巴胺受体受到脉冲样刺激。而此类非生理性刺激引起纹状体可塑性及下游基因、蛋白变化，导致纹状体信号输出通路的改变，是LID发生的主要机制。其他如五羟色胺(5-HT)系统、谷氨酸系统、腺苷系统、大麻素系统、肾上腺素系统、阿片系统等多种非多巴胺能系统信号转导通路的改变可能发挥协同作用[1]。

2 临床表现

LID常发生于PD受累较严重的一侧肢体，主要表现为舞蹈动作、手足徐动、肌张力障碍，还可表现为肌阵挛、投掷症等。根据其发生于左旋多巴血浆浓度周期的不同阶段，主要分为剂峰异动症、双相异动症、关期肌张力障碍三种形式。剂峰异动症是LID最常见的类型，出现于左旋多巴血浆浓度最高、疗效最佳时。其可通过减少左旋多巴剂量来改善，却常以加重患者PD症状为代价。双相异动症发生于左旋多巴血浆浓度上升和/或下降时，但不出现于峰值时，因此增加左旋多巴剂量以保持血浆浓度在阈值水平以上可能会有所改善。关期肌张力障碍出现于左旋多巴血浆浓度较低时，如清晨，常表现为单纯肌张力障碍或伴有疼痛，左旋多巴治疗对该类型有效。还有一些不常见类型偶有发生，如开期肌张力障碍。某些极端PD病例中，患者症状在开期伴致残性异动症和关期运动不能、冻结状态之间循环[2-3]。

3 LID的预防

由于左旋多巴对纹状体突触后受体的脉冲样刺激是LID发生的主要机制，因此尽量维持左旋多巴血浆浓度稳定，提供更持续的多巴胺能刺激可减少或延缓LID发生。

3.1 多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂（dopamine agonists，DAs）相比左旋多巴有更长的半衰期，能够提供持续的多巴胺能刺激。几项对比DAs与左旋多巴疗效及不良反应的试验得出了相近结论：首用DAs（普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔等）治疗能够控制早期PD患者的症状，同时可以延缓或减少各种运动并发症发生。CALM-PD试验中[4]，受试者被随机分配到首用左旋多巴单药治疗组和首用普拉克索单药治疗组（部分患者后期加入了左旋多巴补充治疗）。经过平均6年随访，普拉克索组运动并发症(剂末现象、开-关现象、异动症)的发生率明显低于左旋多巴组（50.0%vs.68.4%）。其中两组患者异动症发生率分别为20.4%、36.8%。另一项比较罗匹尼罗和左旋多巴对异动症影响的前瞻性试验中[5]，经过10年随访，首用罗匹尼罗组（部分患者后期加入了左旋多巴补充治疗）患者异动症的发生率明显低于单用左旋多巴组（52.4%vs.77.8%），且发生异动症的时间明显晚于左旋多巴组。而对已经接受一定剂量左旋多巴治疗但效果欠佳的早期PD患者[6]，一组辅以罗匹尼罗缓释剂治疗，另一组则增加左旋多巴剂量，经过2年观察，前组患者异动症发生率明显低于后组。Smith等[7]进行的一项左旋多巴与吡贝地尔交叉治疗实验中，经过左旋多巴治疗30 d后再转换为吡贝地尔继续治疗35 d，狨猴的异动症得到了明显改善，且运动症状并未恶化；而由吡贝地尔治疗转换为左旋多巴治疗时，虽使狨猴的运动症状得到更好控制，但快速地增加了异动症的发生。各项试验中DAs组与左旋多巴组患者帕金森病统一量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）日常活动能力及认知、情感方面均无明显差异。故PD患者首先采用DAs治疗，推迟左旋多巴使用，可以延缓或减少异动症发生。但DAs组中失眠、嗜睡、水肿、视幻觉、头晕、便秘等非运动症状更为常见[4]。随着病情进展，大多数首用DAs的患者后期均需加入左旋多巴作为补充治疗，一旦加入左旋多巴，两组患者异动症的最终发生率无明显差异。

3.2 联合用药儿茶酚-氧位-甲基转移酶(catechol-O-methyl transferase，COMT)抑制剂（如恩他卡朋、列比卡朋（Nebicapone）），能够抑制左旋多巴外周代谢，维持左旋多巴血浆浓度稳定。鼠模型实验中，相比左旋多巴单药治疗，早期予以恩他卡朋与左旋多巴联合治疗能减少左旋多巴每日剂量、减少鼠异动症发生、减轻异动症程度[8]。但STRIDE-PD试验却发现，在左旋多巴/卡比多巴中加入恩他卡朋辅助治疗，反而缩短了患者异动症发生时间、增加了异动症发生率[9]。但这种现象仅发生在联合使用DAs的病例中，可能是因为恩他卡朋提高了患者血浆中左旋多巴等效剂量。达灵复（Stalevo）是左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋复合制剂，早期服用可以更好地改善患者PD症状，且未增加运动并发症的发生率[10]。常见副作用有恶心、呕吐。列比卡朋是一种新型COMT抑制剂。一项为期8周的随机对照试验[11]发现，列比卡朋与左旋多巴/卡比多巴联合治疗，相比安慰剂降低了PD患者UPDRSⅡ(日常活动能力）、Ⅲ（运动功能）部分评分（P＜0.01），明显缩短了关期时间（-106min，P＜0.05），延长开期不伴难治性异动症的时间约14%（P＜0.01），但相比基线患者修订版异常不自主运动量表(modified Abnormal Involuntary Movement Scale, mAIMS)评分无明显变化。主要不良反应为腹泻，其次包括头痛、恶心及尿色改变，还有少数患者用药后出现血清转氨酶升高，因此其安全性还有待进一步验证。

单胺氧化酶B（monoamine oxidase Type B,MAO-B)抑制剂（如司来吉兰、雷沙吉兰），能够抑制突触间隙中多巴胺重吸收，有助于维持脑中多巴胺浓度。司来吉兰与左旋多巴联合治疗[12]能有效地改善患者PD症状，延长患者开期时间。且在PD发病5年内早期服用，能取得更好的临床效果。Zydis司来吉兰是一种口腔崩解片，能通过口腔黏膜吸收，相比传统口服司来吉兰，因其能避免肝脏的首过代谢作用，提高了生物利用度。试验显示，Zydis相比安慰剂明显减少了患者每日清醒期间的关期时间，增加了患者开期不伴异动症的时间[13]。因其在口腔溶解，不需喝水，尤其适合有吞咽困难的PD患者。不良反应包括消化不良、头晕、直立性低血压、意识模糊及幻觉等。雷沙吉兰是一种选择性、不可逆的二代MAO-B抑制剂。LARGO试验显示雷沙吉兰（1mg/d）与安慰剂相比，能减少患者每日关期时间，增加开期不伴难治性异动症时间，且患者UPDRSⅡ、Ⅲ部分评分也得到明显改善[14]。但雷沙吉兰组患者开期伴有难治性异动症的时间并无明显变化。主要副作用为消化道症状。试验显示，MAO-B抑制剂均有增加患者发生异动症的风险，其作用可能与恩他卡朋相似：提高了患者脑中左旋多巴等效剂量，因此在较轻病例中可以通过减少左旋多巴剂量来改善。

4 LID的治疗

尽管现在医疗水平已经大大降低了LID发生率，但是经过左旋多巴治疗5～10年后，仍有不少患者发生异动症。这时就需要调整治疗方案[15]：采用小剂量、多次服用左旋多巴；或在减少左旋多巴剂量同时，加用DAs或COMT抑制剂；用左旋多巴常释剂代替控释剂；使用其他抗异动症药物，如金刚烷胺等。

4.1 金刚烷胺金刚烷胺是一种低亲和力、非选择性谷氨酸盐离子型受体NMDA受体拮抗剂。一项多中心随机对照交叉试验[16]中，36位PD并发LID的患者被随机分配到金刚烷胺组（300mg/d）和安慰剂组治疗27天，再经过15天的代谢清除后，两组患者交叉用药。主要结果是每段治疗期间，快速异动症评定量表（Rush Dyskinesia Rating Scale，RDRS）评分的变化；次要结果是UPDRSⅢ、Ⅳa（异动症）、Ⅳb（症状波动）评分的变化。结果显示金刚烷胺和安慰剂分别将患者RDRS评分改善了64%和16%；金刚烷胺组相比安慰剂组UPDRSⅣa评分也得到了更明显的改善，但两组患者UPDRS III、Ⅳb评分无明显差异。该试验证明金刚烷胺具有明显抗异动症作用；同时还发现PD发病年龄越大和DAs用量越大的患者对金刚烷胺反应越好，可能与这些患者异动症程度较轻有关。不过这项试验只进行了短期治疗和评估，不能说明金刚烷胺是否具有长期抗异动症作用。较早的一项双盲试验中[17]，患者经过金刚烷胺（300mg）治疗15到30 d后异动症程度减轻了45%。但在接下来3～8个月期间，其作用逐渐减弱，经过平均4.9个月后患者异动症症状又回到了基线水平。因此试验者提出：长期服用金刚烷胺也会产生耐药性。近期一项随机对照试验中[18]，将接受金刚烷胺稳定治疗1年的32名PD患者随机分为两组，一组接受预定剂量金刚烷胺治疗（14例），另一组接受安慰剂治疗(18例)。3周后两组患者组间比较无明显差异，但相比基线，安慰剂组患者UPDRSⅣa评分明显增高（从3.06分增至4.28分），金刚烷胺组患者评分无明显变化（从3.2分增至3.6分）。该结果支持金刚烷胺具有长期抗异动症作用。金刚烷胺主要的副作用是精神症状(如视幻觉)和认知功能损害，还可能出现撤药后发热、意识模糊，甚至反跳作用。目前尚未有试验证明间歇性服用金刚烷胺是否有长期抗异动症作用。

4.2 氯氮平氯氮平是一种非典型抗精神病药物，研究证明其可以减轻PD患者由于药物导致的精神症状和异动症。一项为期10周的多中心对照试验[19]把接受多巴胺能药物治疗的50名严重PD患者分为两组，分别接受氯氮平（26例）或安慰剂（24名）治疗。结果显示，氯氮平组患者相比安慰剂组每日开期伴有异动症的时间缩短了约2 h，且关期时间没有延长。氯氮平的主要副作用是嗜酸性粒细胞增多，因此服用时需规律监测血细胞计数。虽然该副作用在氯氮平撤药后迅速消失，但仍然使其不能长期服用。

4.3 多巴胺受体激动剂阿扑吗啡是一种非麦角类短效D2/ D3受体激动剂。几项长期开放性非控制试验的Meta分析[20]显示，皮下输注阿扑吗啡成功地减少了PD患者的关期时间，改善了患者PD运动症状，减轻了异动症程度，同时不影响左旋多巴疗效。12名并发症状波动和致残性异动症的PD患者经过长期持续皮下输注阿扑吗啡治疗[21]，并在开始输注前和6个月后进行单一剂量左旋多巴或阿扑吗啡冲击试验。6个月后，患者每日关期时间减少约38%（2.4 h），左旋多巴冲击组患者mAIMS评分降低了44%，而阿扑吗啡冲击组评分降低了39%（P＜0.01）。最常见的不良反应是注射部位脂膜炎、皮肤炎症反应，以及认知、精神障碍。因此，对症状波动和异动症难以用口服药物纠正的晚期PD患者，可以考虑阿扑吗啡持续皮下输注来改善症状。

4.4 非口服左旋多巴近年来，持续空肠内灌注复方左旋多巴逐渐被用于晚期PD患者的治疗。一项小规模临床试验[22]中，13例并发症状波动和异动症的PD患者，经过持续空肠内灌注左旋多巴/卡比多巴治疗6个月后，清醒期间关期平均时间减少约39%，开期伴有致残性异动症的平均时间减少约14%，且患者自觉异动症程度也有明显减轻。该试验还显示空肠内左旋多巴灌注具有药理安全性和良好的耐受性。常见并发症源于设备的技术问题（如导管阻塞、脱机、皮肤刺激、气孔的疼痛或气孔漏等）和胃造瘘术并发症（如腹膜炎等）。

4.5 其他非常规药物人们也尝试用一些非常规药物来治疗LID。腺苷A2A受体拮抗剂伊曲茶碱与左旋多巴联用[23]，可以减少左旋多巴用量，从而减轻异动症程度。但另一些探索性试验却显示：腺苷A2A受体拮抗剂能减少PD患者的关期时间，却导致伴有异动症的开期时间延长，且这种效应具有剂量依赖性[24]。沙立佐坦是一种5-HT1A激动剂，动物实验中，沙立佐坦2mg/kg表现出了持续抗异动症作用[25]。在一项多中心随机对照试验[26]中，沙立佐坦（2mg/ d、4mg/d、10mg/d）并没有改善异动症患者AIMS评分，但沙立佐坦2mg/d能明显改善患者UPDRSⅣa评分。生物碱尼古丁[27]在动物PD模型实验中，可通过多种给药方式（饮用水中添加、微泵输注、静脉注射等）来改善LID，但其是否可改善PD运动症状仍有争议。实验显示这些非常规药物均不影响左旋多巴疗效，但这些药物对异动症的治疗作用尚未进行大规模临床试验，其安全性和实用性有待进一步验证。

4.6 外科治疗深部脑刺激术（deep brain stimulation,DBS)在晚期PD患者的治疗中取得了较好效果,适用于满足以下标准[2]的患者：①原发性PD；②左旋多巴治疗有效；③药物治疗效果明显下降，出现症状波动或异动症；④除外痴呆及认知功能障碍。晚期PD患者内侧苍白球和丘脑底核(subthalamic nucleus,STN)的DBS[28]，不仅能改善运动症状，同时可以减少异动症发生、减轻异动症程度、提高患者生活质量。而国内一项研究[29]显示双侧STN-DBS术后2年对中晚期PD患者的运动症状疗效肯定，虽然UPDRS评分显示异动症持续时间术前、术后差异无统计学意义，但术后患者异动症的程度有所减轻。该研究还证明DBS与药物联合作用较单纯DBS效果更佳。DBS常见的围手术期并发症是出血，部分患者可出现电导线感染和装置损坏。

因为LID一旦发生便很难治疗，所以预防显得格外重要。年轻PD患者，早期可以服用DAs来控制症状，推迟左旋多巴使用。部分发病年龄较大的PD患者，由于其LID的发生率较低，因此可以首选左旋多巴来更好地控制PD症状。随着病情进展，大多患者最后都需要接受左旋多巴治疗来控制PD症状，选择联合用药并尽量减少左旋多巴剂量，同时维持左旋多巴血浆浓度稳定，可以减少或延缓LID发生。一旦LID发生，应调整治疗方案。金刚烷胺等药物可以减轻LID。皮下注射阿扑吗啡可用于控制难治性LID。若严格内科药物控制无效时，部分条件适宜的患者可以考虑外科治疗。

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2014-02-13）

（责任编辑：李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.09.016

*重庆医科大学附属第一医院神经内科(重庆 400016)