格列齐特片(Ⅱ)溶出度影响因素的考察

2014-01-24王亚斌

中国现代药物应用 2014年1期

王亚斌

糖尿病现为影响健康的常见病。格列齐特片(Ⅱ)是二代磺脲类降血糖药，属不溶性药物，生产中溶出度和脆碎度不易控制，作者考察了影响因素。

1 主要物料设备

格列齐特(天津新新制药厂)。SHK250湿法制粒机(北京航空工艺研究所)、HZP28A压片机(北京弘华机电新技术公司)。Lambda12紫外可见分光光度计(珀金埃尔默仪器(上海)公司)、RC806溶出仪(天津天大天发科技公司)、CS3脆碎度仪(天津创兴电子设备公司)。

2 方法与结果

2.1基本工艺取格列齐特、微晶纤维素和淀粉过100目筛，制粒机中混匀；加聚维酮K30水溶液，高速搅拌制粒，烘干、整粒，加硬脂酸镁压片。

2.2工艺分析和优化淀粉对不溶性药物的崩解作用较显著，对溶出可能有潜在影响，调节其用量，多次结果不佳，故考察以下因素。

2.2.1粘合剂A 疏水性药物溶出度易受粘合剂影响[2]。用量大，片子硬度也大，溶出度随之降低。用聚维酮水溶液作粘合剂，易于均匀湿润且能使颗粒表面变为亲水性，利于药物崩解和溶出。每万片原用0.2 kg，选0.16 kg①和0.24 kg②两个水平。

2.2.2填充剂B 微晶纤维素可吸收大量水分而膨胀，有良好的流动性和可压性，兼有润滑和崩解作用。与难溶性药物混合可改善溶出度[4]。每万片原用0.56 kg，选0.52 kg①和0.60 kg②两个水平。

2.2.3制粒时间C 制粒时间对颗粒粘合的松紧程度影响明显，可能影响溶出度和脆碎度。原180 s/批，选150 s①和210 s②两个水平。

2.2.4建立正交表L4(23)设计试验。标准：溶出量1 h≤45%、3 h≥80%；脆碎度：减失重量≤0.5%，无断裂、龟裂及粉碎片。

四次试验结果，平均溶出量和脆碎度分别为(46.6%、78.3%，0.26%)、(37.8%、86.7%，0.19%)、(40.5%、89.4%，0.10%)、(42.5%、81.6%，0.29%)。位极及极差计算结果：1 h溶出量，最佳组合A2B2C2，影响趋势 C>A> B；3 h溶出量，最佳组合A2B2C2，影响趋势 C>B>A；1 h溶出量A影响相对B大，3 h溶出量B影响相对A大。

分析：A1条件下，溶出量1 h为43.6%、3 h为83.8%，脆碎度0.18%。A2条件下，溶出量1 h为40.2%、3 h为84.2%，脆碎度0.24%。B1条件下，溶出量1 h为42.2%、3 h为82.5%，脆碎度0.22%。B2条件下，溶出量1 h为41.5%、3 h为85.5%，脆碎度0.19%。

在A2或B2条件下，溶出度较好且结果相近，但B2脆碎度较好，考虑B成本较低，取之。主要因素确立为制粒时间210 s，每万片用聚维酮K30 0.2 kg、微晶纤维素0.60 kg。

2.2.5按优化工艺中试三批(20万片/批)，照CP2010版二部质量标准全检，均符合规定，其中溶出度1 h分别为43.5%、44.2%和42.9%，3 h分别为80.3%、79.8%和80.6%，脆碎度分别为0.13%、0.15%和0.12%。按CP2010版二部要求进行稳定性试验，定期检验，结果均符合标准。