他汀类药物的临床应用及不良反应

朱喜芝

高脂血症是指血浆中一种或多种脂质成分的增高或减低，脂蛋白量和(或)质的改变等。其主要表现为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高密度脂蛋白水平下降或脂蛋白代谢紊乱，可直接引起动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、胰腺炎等。

目前他汀类药物是调血脂药物中发展最快同时也是临床使用最多的药物[1]。该类药作用机制通过抑制三羟基三甲基戊二酰辅酶A活性，使胆固醇合成减少，血清和组织细胞内胆固醇浓度降低，促进浓度依赖低密度脂蛋白受体活性提高，加速LDL的分解代谢，并减少极低密度脂蛋白生成，使VLDL转化成LDLJ减少，从而进一步降低低密度脂蛋白—胆固醇水平[2]。已上市的他汀类药物分为天然化合物(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等)和人工合成(阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀)两类。现就他汀类药物临床应用介绍如下。

1 临床应用

1.1动脉粥样硬化中应用 动脉粥样硬化是一组称为动脉硬化的血管病中常见而重要的一种。病变基础为动脉管壁增厚变硬，失去弹性和管腔缩小，脂质和复合糖类积聚、出血和血栓形成、成纤维组织增生和钙盐沉积，并有动脉中层的逐渐退化和钙化。故动脉粥样硬化调脂治疗是治疗关键。他汀类药物除具有降脂作用外，还有抗炎作用，降低C-反应蛋白水平，稳定粥样硬化斑块，防止斑块破裂作用，故应及早应用。在他汀类药物中，辛伐他汀和阿托伐他汀最有效、最安全[3]。但应告知患者本类药物主要不良反应有肝损害、肌肉疼痛和横纹肌溶解等，使用前先查肝功和肌酶，使用后3 d复查，如无反应，可长期应用。

1.2冠心病合并混合型高脂血症中的应用 冠心病是指冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或阻塞导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病，为动脉粥样硬化导致器官病变的最常见类型。病理基础是动脉粥样硬化斑块的不稳定性、炎性反应、C-反应蛋白、纤维蛋白原异常。冠心病是多种危险因素所致的慢性进展性疾病，危险因素包括两大类，不可控制性如年龄、性别、家族史、基因。可控制性为吸烟、高血压、高血脂、肥胖等。血脂异常特别是LDL-C升高冠心病主要危险因素。故他汀类药物在急性冠脉综合征中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能，延缓动脉粥样硬化程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。Egros等于1996年报道服用阿托伐他汀在降低血浆低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白及甘油三酯水平方面疗效优于其他他汀类药物[4]。REVERSAL研究结果阿托伐他汀80 mg/d可有效延缓、甚至停止斑块发展。ASTEROID研究显示瑞舒伐他汀40 mg/d的强效降脂治疗可以达到使动脉粥样硬化病变消退的效果。故要长期坚持服用，不要突然停药，突然停药可导致心血管事件增加炎症因子反跳。

1.3高血压患者应用 高血压是常见的心血管疾病，其发病率和死亡率呈逐年上升趋势，高血压是脑卒中、心肌梗死和心力衰竭等致命性心脑血管事件最重要的危险因素。故高血压患者在常规应用降压药物治疗基础上加用他汀类药物，可以改善高血压患者的病情。他汀类药物是当前国内外最为常用的一类调脂药物，其疗效得到充分肯定，该药有独立于降脂之外的多种作用，如增加斑块的稳定性、抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移、免疫调节和抗心律失常、改善内皮功能、抑制血小板聚集和血栓形成、影响细胞的粘附、抑制低密度脂蛋白的氧化修饰，减少骨折的危险性、抑制恶性肿瘤等。他汀类药物中，普伐他汀在高血压的防治中具有良好的非调脂作用，能够改善高血压病情。其降压机制可能与防止内皮细胞一氧化氮降解，使一氧化氮合成及其活性增加，减少氧化应激，改善内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性等有关[5]。

1.4糖尿病患者应用 糖尿病往往早期已经伴有血脂异常，表现为血浆甘油三酯、极低密度脂蛋白水平升高，游离脂肪酸水平升高，高密度脂蛋白胆固醇水平下降等。 糖尿病患者冠心病危险性过高，不仅是因为血糖升高、血压升高，还包括血脂异常。CARDS(阿托伐他汀糖尿病)研究提示2型糖尿病使用阿托伐他汀可使低密度脂蛋白胆固醇降至2.0 mmol/L,主要心血管事件降低，急性冠脉事件降低。故糖尿病血脂异常首选他汀类药物，这类药物不仅能有效降低胆固醇，而且对轻中度甘油三酯升高亦有良好疗效。

另外，他汀类药物还可应用于脑卒中、腹主动脉瘤、有症状的颈动脉硬化、周围动脉病、血脂高而年龄>55岁的男性、心功能不全、冠心病介入治疗后等。

2 不良反应

他汀类药物的不良反应 ①他汀与肝功能 肝转氨酶升高呈剂量依赖性，ACT/AST升高，3倍正常上线呈一过性，70%自然恢复。非常罕见肝功能衰竭。他汀对乙型、丙型肝炎引起的慢性转氨酶升高患者预后无影响。伴高脂血症脂肪肝患者原先升高的转氨酶下降。只有失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才禁用。②他汀与肌毒性 肌肉症状发生率及横纹肌溶解低，他汀类肌毒性为类效应，发生率随剂量增加增高。一般增加肌病和横纹肌溶解的危险因素是高龄，肾功能损害肌酐清除率<30 mg/dL，肝功能损害与CYP抑制剂或诱导剂合用，与贝特类、烟酸合用等。故治疗过程中应定期检查肝肾功能及肌酶。

综上所述，他汀类药物是目前治疗高脂血症的首选药物。高脂血症患者除积极的药物干预外，戒烟、戒酒、合理饮食、劳逸结合，加强运动及锻炼亦是不可缺少的部分。

[1] 詹凌青，王林.降脂药的分类及临床应用.实用医药杂志，2011,3(3):269-270.

[2] 陈灏珠,林果为.实用内科学.血脂蛋白紊乱血症,2009:1097.

[3] 蔣剑梅.高血脂患者的药物选择.海峡药学，2009,21(8)：178-179.

[4] 詹凌青,王林.降脂药的分类及临床应用.实用医药杂志，2011,3(3):269-270.

[5] 仇凤荣.高血压不合并高脂血症加用降脂药物的临床观察.河北医药，2009,3(31)：552-553.