神经结节病1例报告并文献复习☆

张为西 钟志刚 吴琪 郭文苑 冼文彪 李洵桦

神经结节病1例报告并文献复习☆

张为西*钟志刚*吴琪*郭文苑*冼文彪*李洵桦*

神经结节病临床表现诊断

结节病是一种累及多系统的炎症性非干酪样坏死性肉芽肿性疾病，主要侵犯肺、皮肤、周围淋巴结、腮腺和眼睛等多个器官[1-2]，少数情况下也可侵犯神经系统，此时称为神经结节病（neurosarcoidosis,NS）。NS仅占结节病的5%～13%[3]，由于其临床表现各异、缺乏特异实验室检测指标、神经活检困难，易被临床医生忽视或误诊。本文报道1例罕见的以三叉神经损害为首发症状的NS，并复习相关文献，对其临床表现和诊断进行探讨，以期提高临床医生对NS的诊断水平。

1 临床资料

1.1 发病情况 患者女性，43岁，因“面部麻木4个月余、双眼闭合不全伴四肢麻木2个月余，左上肢无力1周”入院。患者于4个多月前（2013年3月初）在“感冒”后3 d，出现口唇麻木，2 d后发展到整个面部麻木，伴咀嚼无力、左大腿外侧持续性疼痛和麻木。2个月前无明显诱因出现口角左歪、左眼闭合不全以及味觉丧失，伴发热，体温38.6℃，无畏寒、咳嗽、腹泻等。2周后出现四肢麻木，以左上肢开始，逐渐发展到右下肢，其中上肢从第4、5指尖开始往上发展，下肢从上往下发展，伴乏力、上肢震颤，外院诊断为“周围神经病”，予以营养神经等治疗，效果欠佳，后予针灸治疗1个月，口周麻木、鼻唇沟变浅、眼部闭合不全等症状好转。2周后腰腹部出现束带样麻木感，伴行走乏力，上坡更严重，拟“周围神经病”收住我院，予激素冲击治疗后，四肢、腰部麻木感和味觉减退有所改善，但出现视物稍模糊，无复视及重影。1周前再次出现味觉丧失，并在漏服“激素”后出现左上肢无力，表现为左上臂完全不能抬起，抓不住东西，遂再入我院。近1个月出现皮肤瘙痒，3个月内体重下降7.5 kg。

1.2 体格检查 左肩部可见瘙痒后抓痕，右锁骨上窝可扪及黄豆大小淋巴结1枚。高级神经系统未见异常。前额部感觉过敏，眼裂以下面部痛温觉减退伴咀嚼肌无力，右侧额纹稍浅，右眼闭合不全，露白约1mm,左眼闭合力量稍差，左鼻唇沟稍浅，示齿口角不偏，鼓腮、吹哨动作不能完成，舌前2/3味觉未测。左上肢近端肌力3级，远端肌力4级。双肘关节下8 cm、膝关节下10 cm呈手套袜套样痛觉减退，T5～L1平面痛觉减退。四肢腱反射（+），病理征（—）。双手掌皮温稍高。

1.3 辅助检查 血尿便常规、血生化、出凝血时间和D二聚体、甲状腺功能、性激素5项、血同型半胱氨酸、血和尿本周氏蛋白电泳、免疫球蛋白4项和补体2项、血HIV和梅毒组合、血清降钙素原、血ANCA组合、抗磷脂抗体组合、抗结核抗体、PPD试验、肿瘤标记物组合（消化系统、妇科和乳腺）、心电图、肝胆胰B超均未见明显异常。血β2微球蛋白：1967.20μg/L（正常值0.00～1150.00μg/L）。抗DNP抗体1:16(+)。风湿病组合13项：类风湿因子128.00 Ku/L（正常值0.00～20.00 Ku/L），余正常。脑脊液检查：压力：120mmH2O，WBC：23×106/L（正常值＜10×106/L），蛋白：1078.0 mg/L（正常值120.0～600.0 mg/L），其中白蛋白：939.00 mg/L（正常值0.00～ 350.00 mg/L），免疫球蛋白A：11.40 mg/L（正常值1.00～6.00 mg/L），免疫球蛋白M：19.00 mg/L（正常值0.00～1.00 mg/L），免疫球蛋白G：149.00 mg/L（正常值10.00-60.00 mg/L），糖和氯化物正常，脑脊液中未发现细菌、隐球菌和抗酸杆菌。肌电图：正中神经感觉纤维轻度混合性损害，左正中神经、双尺神经、左胫神经、腓神经感觉纤维轻度脱髓鞘损害。左小指展肌、右拇短展肌肌电图神经性损害。胸片：右侧肺门增大，疑似结节。胸部CT：右肺门及纵膈多发淋巴结增大，部分融合，最大者约23mm×18mm。全身PET-CT：右侧锁骨上、纵膈、右侧肺门多发肿大淋巴结，代谢活跃；右肺上叶尖段小增殖灶。颅脑和颈、胸椎MR未见异常。支气管镜下行淋巴结穿刺活检：送检直径0.3 cm碎组织一堆，全埋制片；镜下见成熟软骨病灶及多个成熟类上皮细胞巢，另见朗罕氏巨细胞，未见干酪样坏死，未见淋巴结；刷片见支气管纤毛柱状上皮细胞，未见癌细胞。骨髓活检加穿刺：送检直径0.2 cm灰黄组织1粒，全埋制片；镜下：送检少量呈破损骨组织、骨小梁间见少量偏成熟阶段粒红细胞及个别巨核细胞，未见肿瘤；骨髓细胞学提示：骨髓增生活跃，偶见分类不明细胞。4个月后当地医院复查胸部CT平扫加增强：双肺门及纵膈多发淋巴结肿大，考虑结节病的可能性大。然后行纵膈淋巴结活检术，病理结果显示：纵膈淋巴结5枚，扁圆至卵圆形，长径0.5～1 cm；镜下淋巴结包膜完整，大量类上皮细胞结节布满整个淋巴结切面；结节由类上皮细胞和多核巨细胞组成，境界清楚，未见干酪样坏死；病理切片抗酸染色阴性；病变形态符合结节病。

1.4 治疗及随访 在治疗过程中，神经营养药疗效欠佳，甲基强的松龙冲击治疗后症状明显好转，出院时，肢体和腰部麻木感明显改善，左上肢近端肌力恢复至5-级，远端5级，周围性面神经麻痹症状有所改善，味觉减退基本消失，双眼基本可闭合，但闭合力量欠佳，仍有面部麻木感。漏服强的松后，肌无力症状加重。目前距发病已经1年，肢体无力、麻木和腰部麻木症状已经恢复，仍有面部麻木感和闭眼力弱。胸部CT平扫加增强提示病灶无改变。目前继续口服激素维持治疗。

2 讨论

迄今，结节病病因不明，许多研究认为它跟基因易感性和环境因素有关。从免疫学角度来说，结节病是对某种（或某些）未知抗原的过度免疫反应。尽管临床证据表明，细菌的病原相关分子模式（PAMP）可以引发和扩大结节病的炎症反应，一些实验甚至直接证明结节病跟分支杆菌、丙酸杆菌的高度相关性，但尚无证据表明结节病就是一种感染性疾病，除了分支杆菌、丙酸杆菌死亡或降解后的PAMP可引发过度免疫反应，其它有机或非有机物也可以诱发结节病[1,4]。结节病病理改变和结核病、其它肉芽肿感染相似。基本病变为局灶性上皮样细胞聚集，病灶部位常见巨细胞，周边淋巴细胞浸润，干酪样坏死罕见。病变结节可累及纵膈、周围淋巴结、肺、肝、皮肤、指（趾）骨和腮腺等，可见于中枢神经和周围神经系统。

结节病最常见的表现包括：持续性咳嗽、皮肤症状、浅表淋巴结肿大、虚弱和胸片异常发现等[1]。其诊断主要依赖3个标准：①临床和影像学提示；②症状部位的非干酪样肉芽肿组织活检结果；③排除其它炎症性肉芽肿性疾病。同时，3～6个月的随访是非常必要的，如果病情进展符合结节病特点，或激素治疗有效，是诊断结节病非常有力的证据。然而，并不是所有的结节病诊断都依赖组织活检的结果，在考虑做活检前，需要评估此操作的风险和收益，如果病人出现以下情况之一：①双肺门淋巴结肿大（bilateral hilar lymphadenopathy,BHL）、踝关节肿胀、结节性红斑（Lofgren综合征）；②发热、葡萄膜炎、腮腺炎合并或不合并面神经麻痹（Heerdfordt综合征）；③无症状性BHL[2]；④BHL合并葡萄膜炎[1]，那么不用组织活检的结果，根据以上症状和随访结果，也能诊断结节病，其诊断特异性为95%。

NS多见于年轻人或成人，可急性，也可亚急性或慢性起病。临床表现多种多样，它可累及神经系统各个部分，最常受累部位包括：颅神经、下丘脑和垂体[5]，特别是面神经。其他部位，如脑膜、脑实质、脑干、周围神经、脊髓或脊膜等部位也可累及。Oksanen,V.[6]在1986年总结了国外50例NS，报道48%的NS是以神经系统症状为首发表现，周围神经损害的只占10%。神经系统损害症状的轻重与结节性肉芽肿是否活动、病变部位和范围有关。NS可以反复发作，约1/3的患者病程中可有反复。NS若在全身结节病的基础上出现一般诊断不难。若为结节病的唯一表现或结节病性肉芽肿首先侵犯神经系统时常引起误诊。Hoitsma,E.等[5]提出将NS诊断分成3个等级：“确切诊断”、“可能诊断”和“可疑诊断”。其中确诊NS需要：①NS相应临床症状；②症状部位的神经活检结果；③排除其它可能疾病。由于神经活检开展困难，目前尚未普及，因此确切诊断的病例很少[1]。如果满足①③，而缺乏神经活检结果，那就是“可疑诊断”，此时，往往需要继续寻找其他临床证据，包括：④辅助检查结果：如脑脊液中蛋白、WBC升高，血或脑脊液血管紧张素Ⅰ转换酶的升高，MRI提示结节性病灶等；⑤系统性结节病，如其他部位组织活检提示结节病、激素治疗有效、结节病史等；如果满足①③④⑤，而缺乏证据②，就是“可能诊断”[1,5]。

本例患者为中年女性，亚急性起病，病情反复发作，以三叉神经受损起病，之后损害双侧面神经、神经根、四肢末梢神经、T5～L1节段脊髓，并伴有右侧锁骨上、纵膈、右侧肺门多发肿大淋巴结、发热、视物模糊、皮肤损害、体重下降、脑脊液中蛋白、WBC升高，激素治疗有效，具有了NS的典型临床特征。通过仔细分析其临床特点，结合相关重要辅助检查，如：PPD试验、PPD-IgG、全身PET/CT、支气管镜下行淋巴结穿刺活检、骨髓活检病理、纵膈淋巴结活检病理、梅毒血清学、肿瘤标志物、血和尿本周氏蛋白电泳、肝胆胰B超等，以及在没有使用抗痨药物的情况下，使用激素治疗取得满意的效果等，可以除外结核、梅毒、淋巴瘤、POEMS以及副肿瘤综合征，从而作出NS的诊断。

因此，对于年轻或中年患者，若出现不明原因的双侧面神经麻痹、视物模糊，合并双肺门淋巴结肿大、皮肤损害和肺部症状的患者，须警惕NS的可能[7]。诊断NS时，须排除结核、淋巴瘤、梅毒等疾病，而金标准是神经受损部位的病理活检结果。对于不宜行神经活检的患者，其它部位病理活检结果及激素治疗有效也有助于NS的确诊。

激素仍是目前结节病的标准治疗方法。起始剂量一般是20～40mg/d，维持6～12周，然后逐渐减量，若累及心脏、神经系统、肾脏等，如NS，剂量一般调整为1 mg/（kg·d）。急性期病人疗程一般3个月到半年，慢性病程的需低剂量维持数年[1,5]。对中枢神经系统病损呈慢性进行性加重或复发者可加用环磷酰胺类药物，对于颅内受损和激素治疗无效者，可用全脑低剂量放射治疗。脑积水患者或激素剂量过小及疗程过短的患者病情容易反复。

[1 ]Valeyre D,Prasse A,Nunes H,etal.Sarcoidosis[J].Lancet,2013.

[2]O'Regan A,Berman J S.Sarcoidosis[J].Ann Intern Med,2012,156(9):C1-C5,C2-C5,C3-C5,C4-C5,C5,C5-C6,C5-C7,C5-C8,C5-C9,C5-C10,C5-C11,C5-C12,C5-C13,C5-C14,C5-C15,C5-C16.

[3]Nozaki K,Scott T F,Sohn M,et al.Isolated neurosarcoidosis:case series in 2 sarcoidosis centers[J].Neurologist,2012,18(6):373-377.

[4]Chen E S,Moller D R.Sarcoidosis--scientific progress and clinical challenges[J].NatRev Rheumatol,2011,7(8):457-467.

[5]Hoitsma E,Faber CG,Drent M,et al.Neurosarcoidosis:a clinicaldilemma[J].LancetNeurol,2004,3(7):397-407.

[6]Oksanen V.Neurosarcoidosis:clinical presentations and course in 50 patients[J].Acta Neurol Scand,1986,73(3):283-290.

[7]Said G.Sarcoidosis of the peripheral nervous system[J].Handb Clin Neurol,2013,115:485-495.

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.04.013

☆ 国家自然科学基金项目（编号：81371260;30971026）；省自然科学基金项目（编号：S2013010015600）

*中山大学附属第一医院神经科（广州510080）

E-mail:weixizhang＠qq.com)

R741 (

2013-03-08）

A （责任编辑:李立）

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