阿尔茨海默病中Tau蛋白和Aβ相互作用的研究进展

徐菁 陈生弟

阿尔茨海默病中Tau蛋白和Aβ相互作用的研究进展

徐菁*陈生弟*

阿尔茨海默病 Tau蛋白 β-淀粉样蛋白

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是一种以进行性认知障碍为主要临床症状、以β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）海马中过度沉积和Tau蛋白异常磷酸化为主要发病机理的神经变性疾病。淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经γ分泌酶切割生成Aβ，形成胞外老年斑（senile plaque，SP）沉积。微管相关蛋白Tau异常磷酸化形成胞内神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT）。AD的病因和发病机制尚不完全明确，Aβ病因学说认为，Aβ的生成和清除失调是AD发病的起始因素[1]。但最近研究发现，Aβ和Tau蛋白可能存在相互作用，Tau蛋白可加剧Aβ导致的神经元毒性、微管丢失、神经炎症变化等致病效应，进而导致记忆损害和学习障碍[2]。本文就Aβ和Tau蛋白在AD发病中的作用及相互影响进行综述。

1 Aβ的产生和Aβ级联假说

神经元细胞中的APP蛋白有两条降解途径：①APP经α分泌酶水解生成可溶性胞外片段SAPPα（Secreted APP alpha）和α-C端片段。SAPPα具有拮抗神经毒性的保护性作用，参与调节神经干细胞的增殖，对早期神经系统的发育有重要作用。α-C端片段经γ分泌酶水解为胞外片段P83和APP胞内片段AICD（amyloid precursor protein intracellular domain）；②APP经β分泌酶途径生成可溶性胞外片段SAPPβ（Secreted APP beta）和β-C端片段。SAPPβ具有修剪轴突及调节神经元细胞死亡的功能。β-C端片段经γ分泌酶切割生成胞外Aβ和胞内片段AICD。Aβ主要通过β分泌酶途径在胞外生成，但胞内细胞器如内质网、高尔基体、内涵体、溶酶体也可合成Aβ。此外，胞外Aβ可通过内吞作用进入胞内降解[3-4]。

Aβ在脑内沉积被普遍认为是AD病理改变的中心环节。目前已知家族性早发型AD与编码Aβ代谢的基因突变密切相关[5]。淀粉样蛋白级联假说认为AD发病的起始因素为异常分泌和累积的Aβ，Aβ通过激活蛋白激酶，促进Tau蛋白磷酸化，引发慢性炎性，激活细胞凋亡，产生自由基、发生氧化应激，最终引起神经细胞死亡。

基于Aβ学说的治疗策略，期待通过减少脑中的Aβ含量，阻止病变的进一步发展。然而目前投入临床试验的相关药物未显示出明显疗效[1,6-7]。运用Aβ免疫对AD患者进行治疗，并不能改善AD患者的认知障碍，这可能与不受Aβ免疫影响的胞内Tau蛋白有关[8]。

2 Tau蛋白和Tau蛋白磷酸化

Tau蛋白假说认为，过度磷酸化的Tau蛋白失去正常功能，可引起细胞骨架蛋白异常、轴浆运输障碍，导致神经元变性。磷酸化Tau蛋白分为可溶性的AD p-Tau（hy⁃perphosphorylated tau）和不可溶性的以配对螺旋丝结构存在的 PHFs（paired helical filaments）两种，PHF Tau与微管蛋白竞争结合正常Tau蛋白及其它微管相关蛋白，导致微管解聚，在神经元内形成NFT，影响Tau蛋白的正常生理功能[9]。

NFT是AD最具特征的病理改变之一，与痴呆程度相关。测定AD患者脑SP和NFT的水平，发现患者的认知损害程度与脑中的NFT数量相关，与SP数量无关[10]。此外，脑脊液Tau蛋白升高是AD的特征之一[11]，已有研究表明，AD病人脑脊液中的总Tau蛋白和p-Tau较正常对照明显上升[12-13]。值得注意的是，在脑脊液p-Tau阴性的认知障碍患者中，脑脊液Aβ含量与脑皮质萎缩没有相关性，仅p-Tau阳性患者出现脑皮质萎缩程度与脑脊液Aβ负相关的趋势。提示p-Tau存在是Aβ影响皮质萎缩的必要条件。同样，在研究痴呆患者的临床症状时发现，仅脑脊液p-Tau阳性的患者出现痴呆程度与脑脊液Aβ含量负相关的趋势[14]。Aβ导致的进行性衰退症状依赖p-Tau的存在，缺乏p-Tau时Aβ导致的临床衰退不显著[15]。由此可见，tau蛋白和tau蛋白磷酸化在AD的发病中占有重要地位。

有研究指出，Aβ需要依赖Tau蛋白产生下游的毒性作用[2,16]。Tau蛋白参与Aβ引起的神经毒性作用，Aβ作用于缺乏内源性Tau蛋白表达的海马神经元细胞，不能引起细胞的退行性改变[17]。同样，一项研究指出只有同时减少Aβ和Tau蛋白，才能改善AD小鼠的认知功能，仅降低Aβ的水平，不能缓解AD小鼠的学习记忆障碍[18]。

3 Tau蛋白参与Aβ导致的记忆损害、轴突运输障碍、神经网络异常兴奋

3.1 Tau蛋白参与Aβ导致的记忆损害 海马是学习记忆的关键脑区，促进AD小鼠的海马神经发生，可以改善小鼠的学习与记忆功能[19]。海马长时程增强效应（long-term potentiation，LTP）是指海马突触传递过程中由于突触前神经元受到高频刺激，引起突触传递效率长时间增强的现象，是突触可塑性的功能指标之一。有研究证明，Tau蛋白参与了突触可塑性功能的调节。Tau蛋白是导致海马长时程抑制效应的原因之一[20]。免疫抑制Tau样病理改变后发现，小鼠的记忆功能得到改善[21]。此外，Tau蛋白参与了Aβ导致的突触可塑性功能障碍[22]。Aβ刺激下，野生型小鼠海马LTP受损，而缺乏Tau蛋白表达的转基因小鼠或通过抑制剂阻断Tau蛋白磷酸化的野生型小鼠，其海马LTP不受Aβ作用的影响[23-24]。减少AD小鼠内源性Tau蛋白表达，能够改善小鼠的学习和记忆障碍[25]。进一步探究发现，Aβ作用下的海马神经元细胞突触和树突棘数量减少，抑制神经元内Tau蛋白磷酸化，能阻断Aβ这种毒性作用[26]。Tau蛋白也参与了Aβ导致的突触传递障碍，AD小鼠表现出的NMDA（N-甲基-D天冬氨酸）受体失调、兴奋性电流增多、抑制性电流减少的病理改变随着Tau蛋白表达减少得到有效抑制[24]。

3.2 Tau蛋白参与Aβ导致的轴突运输障碍 Aβ单体在早期即可影响神经轴突的运输，抑制线粒体和神经营养因子受体在轴突的正常转运，影响神经元存活[27-28]。生理状态下，降低Tau蛋白水平不能改善轴突运输功能。而Aβ存在时，下调Tau蛋白可表现出明显的保护作用。说明降低Tau蛋白水平能在不影响轴突基础运输的情况下阻断Aβ导致的轴突运输障碍[28]。

3.3 Tau蛋白参与Aβ导致的神经网络兴奋Fyn是非受体型酪氨酸蛋白激酶家族中的一员，在神经系统高表达，参与突触可塑性及NMDA受体活性的调控[29]。研究发现Tau蛋白参与调节Aβ和Fyn对神经网络的异常兴奋作用。减少Tau蛋白有助于改善小鼠神经网络异常兴奋，减轻小鼠癫痫症状，降低小鼠的早期死亡率[24]。

4 Tau蛋白调控Aβ作用的可能机制

4.1 Tau-Fyn-Aβ途径 针对Tau蛋白参与调控Aβ毒性的可能机制，一种假说认为Fyn是Tau蛋白和Aβ的连接枢纽[30-31]。有研究发现，AD组患者组脑Fyn表达较正常对照组明显上调[32]，进一步研究指出，AD患者脑中定位在胞体树突的Tau蛋白通过结合Fyn，使Fyn聚集在树突棘。树突棘Fyn磷酸化促进了NMDA与树突棘神经元中的支架蛋白PSD95形成稳定的相互作用。这一相互作用进而加强了兴奋性神经递质谷氨酸的信号传导，导致Aβ的兴奋性毒性[33]。

4.2 Tau-GSK 3-Aβ途径 糖原合酶激酶3(glycogen syn⁃thase kinase 3,GSK-3)是Aβ调节Tau蛋白磷酸化的重要激酶之一[34]。相对于Aβ起始因素假说，双途径假说认为共同的上游途径GSK3具有调节Aβ和Tau蛋白产生病理改变的作用[1]。GSK3分为GSK3α和GSK3β两种同工型，其中GSK3β在中枢神经系统大量表达。有研究指出，GSK3不仅诱导Tau蛋白磷酸化，且对Aβ的生成和毒性作用都有影响，GSK3可调控APP的酶解作用使Aβ生成增加，应用GSK3抑制剂可减轻Aβ的病理改变[35]。值得注意的是，Tau蛋白能够调节GSK3，减少Tau蛋白可以抑制GSK3β的活性[36]。证实GSK3在调控Aβ生成和Tau蛋白磷酸化的过程中也受到Tau蛋白的反向调节，这为Tau蛋白参与调控GSK3，影响Aβ致病提供依据。

4.3 Tau蛋白直接作用于Aβ及Tau蛋白与Aβ的协同作用 除了间接调节Aβ的毒性作用，Tau蛋白可直接结合Aβ促进Aβ聚集。在AD患者脑组织中发现，Aβ和p-Tau聚集并共定位在神经元终端突触[37]及营养不良性轴突中[38]。此外，Aβ和Tau之间存在协同作用[39]。Tau蛋白能够结合Aβ形成可溶性复合体，生成稳定的复合物[40]。结合后的复合物通过提高GSK3β活性促进了Tau蛋白磷酸化，并作为Aβ积聚的作用位点，加速Aβ生成沉淀[41]。这种协同作用在动物水平也得到了证实，共表达Aβ和Tau蛋白的果蝇中，磷酸化的Tau蛋白能够增强Aβ导致的神经退行性改变[42]。

5 小结

AD治疗药物的研发，目前主要是抑制Aβ炎性斑或Tau蛋白磷酸化，然而AD涉及的病理改变复杂而广泛，Aβ学说和Tau蛋白学说都不能较全面的解释疾病的发生发展过程。近年的研究表明，Aβ和Tau蛋白在AD的病变过程中紧密联系。Tau蛋白在调节轴突运输功能的同时，亦参与Aβ的致病机制。随着Aβ和Tau蛋白相互作用的机制逐渐被发现，其新的研究进展可能为AD的治疗提供更为有效的方案。

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10.3936/j.issn.1002-0152.2014.04.014

*上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科（上海 200025）

（E-mail:chen_sd＠medmail.com.cn）

R749.16 (

2013-05-08）

A （责任编辑:李立）

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