Graves眼病伴眼肌型重症肌无力

吕婷彭海

Graves眼病伴眼肌型重症肌无力

吕婷*彭海*

格雷夫斯眼病 重症肌无力 发病机制

早在1908年就有关于甲状腺功能亢进与重症肌无力关系的病例报告[1],两者伴发的情况并不罕见。但近几年相关研究较少。且临床上不时有误诊的情况，例如将发生在重症肌无力之前的甲状腺功能亢进（甲亢）症状误诊为“更年期综合症”、“神经官能症”等[1]；当患者出现眼肌型重症肌无力的表现时，却被诊断为Graves眼病[2]。本文主要从免疫学方面阐述其机制，同时列举了处于试验阶段的新的治疗方法，旨在深入理解两种疾病的伴发机制，希望能为探索更好的治疗方法提供新的线索。

1 Graves病伴发重症肌无力的现状

1.1 发病率关于二者的发病率各家报道不一，但差异不大，近几年无相关统计数据。1993年，Peacey SR[4]报道重症肌无力的患者中，Graves病的发病率为5%；而Graves病患者中发生重症肌无力的发病率为0.2%；合并Graves病的甲状腺激素水平多数异常，但少数情况下也可正常[5]，故Graves病在临床上容易被漏诊。

1.2 二者的关系关于重症肌无力与甲亢的关系，主要有两种不同的观点。有学者认为重症肌无力随着甲亢的加重而减轻，随着甲亢的减轻而加重，此为“see-saw”关系[6]；但其他学者观察到不同的现象，有截然相反的观点，重症肌无力与甲亢的病情变化一致，包括免疫学方面及临床表现方面，即反“see-saw”关系[7-8]。

1.3 Graves病易伴发眼肌型重症肌无力前已述及Graves病伴重症肌无力时多局限于眼肌。局限于眼肌的可能原因是眼肌型重症肌无力（ocular myasthenia gravis,OMG）与全身型重症肌无力（generalized myasthenia gravis,GMG）为两种不同的疾病，主要表现为以下几点：①与多数GMG患者血清乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor,AChR）抗体呈阳性不同，1/3 OMG患者血清AChR抗体为阴性[9]。OMG患者的抗原表位及其亚单位的易变性引起CD4+T细胞合成量少、不敏感，因此合成的AChR抗体量少且不稳定；且OMG与GMG的AChR的表达不同：OMG有胚胎型和成人型，而GMG/骨骼肌只有成人型，局限于眼肌的重症肌无力患者的血清中只有针对胚胎型AChR的抗体[10-11]。②二者的主要组织相容性复合物(major histocompatibility com⁃plex,MHC)组分不同[12]。③与GMG相比，OMG伴发甲状腺疾病的情况更多见[13]。但也有学者认为OMG与GMG为同一种疾病[14]。

2 Graves病伴发OMG的机制

现在的普遍观点认为Graves病与重症肌无力均为免疫紊乱所致的自身免疫性疾病。对于二者伴发机制的研究，多数理论倾向于共同的免疫环节异常（包括非特异性抗体、共同的抗体、共同的抗原以及T细胞调节紊乱）以及基因异常，还有部分学者认为是甲状腺激素水平的异常引起重症肌无力。

2.1 免疫因素

2.1.1 非特异性抗体——眼病性免疫球蛋白 研究发现，在OMG伴Graves眼病的患者体内有一种非特异性抗体——眼病性免疫球蛋白，该免疫球蛋白能够识别多种抗原，包括肌球蛋白、肌动蛋白以及乙酰胆碱受体。但事实上这些抗原本身识别完全不同的抗体：眶后肌肉识别的是an⁃ti-肌球蛋白，而眶后肌膜识别的是anti-AChR[15-16]。因此

Graves病与伴发OMG的可能机制是这种非特异性抗体与眶后肌肉的肌球蛋白结合导致Graves眼病，同时也可与眶后肌膜上的乙酰胆碱受体结合而引起眼肌型重症肌无力。

2.1.2 乙酰胆碱酯酶和甲状腺球蛋白的共同抗体 重症肌无力患者和Graves病患者血清中均含有乙酰胆碱酯酶(ACHE acetylcholine esterase)抗体和甲状腺球蛋白（Tg thy⁃roglobulin）抗体[17]，抗体对ACHE和Tg有交叉免疫，交叉免疫可能是基于二者部分结构的同源性[18]，以及共有的免疫基因导致的易感性，如HLA-B8Dw3单倍型[19]。Brimijoin

等[20]给实验小鼠体内注射ACHE抗体导致眼睑下垂、突眼以及肌张力减低等表现,但ACHE抗体与重症肌无力的关系尚不明确。

2.1.3 共同的蛋白抗原G2s与多数GMG患者血清AChR抗体呈阳性不同，1/3 OMG患者血清AChR抗体呈阴性。OMG的发病机制可能并非针对AChR，而是眼肌上的某些抗原。Gunji等[9]认为OMG伴发Graves眼病的可能机制为甲状腺与眼肌有共同的蛋白抗原G2s，T细胞识别G2s后,诱导B细胞产生琥珀酸脱氢酶Fp(黄素蛋白)亚单位抗体和肌集钙蛋白抗体（两种蛋白的分子量分别为67KDa和63KDa），从而引起眼肌损伤。虽然G2s的作用尚未明确，但T细胞针对它的自身免疫反应可能是眼肌损伤的第一个关键环节，而Fp可能是眼肌坏死后暴露的，对发病机制作用不大[21]。

2.1.4 T细胞 研究表明Th17谱系与自身免疫性甲状腺疾病有关，可能在重症肌无力和Graves病的发病机制中起主要作用[22]。Th17细胞通过影响单核细胞中Th1与Th2细胞因子的平衡而影响MG患者体内抗体的产生[23]。

2.2 遗传因素基因学方面的研究发现Graves病的产生与异常的基因有关，Graves病及其复发与HLA-B8、DW3有关[19]；有研究者发现了Graves眼病合并OMG的异常基因表型，甲状腺功能正常的眼病合并OMG的HLA基因表型为A28,31;B17(w4);53(w4);DR5(DQW7,DRw52)[16]。

2.3 甲状腺激素水平的异常甲状腺激素水平与重症肌无力的关系还存有争议。Tsuda等[24]发现甲状腺激素水平升高可导致重症肌无力症状，其可能的机制为甲状腺激素对神经肌肉接头或肌纤维膜电位的损伤作用，单用甲巯咪唑治疗可使重症肌无力的症状缓解支持这一假设。相反的病例报道：甲状腺功能正常的眼病合并OMG且发病率有升高趋势[16,25]。因此，甲状腺激素水平升高是否会导致重症肌无力有待进一步研究。

3 诊断

对于临床上遇到上睑下垂或眼外肌无力的病例，有晨轻暮重的特点，通过抗胆碱酯酶试验及相关的电生理检查确诊为OMG后[26],如果患者具备以下任何一个或多个体征:①突眼（超过同一种族/性别正常值）；②眼睑挛缩；③复视或倾斜头以避免复视；④眼睑肿胀/发红；⑤结膜充血/水肿；⑥眼球活动受限/斜视；⑦角膜混浊、视力下降[27]则应高度怀疑伴发Graves眼病，此时需完善甲状腺激素水平及相关免疫标志物的检查来进一步明确，以防漏诊。同时，由于免疫状态的紊乱，患者有可能伴发其他的自身免疫性疾病，如多发性肌炎、多发性硬化等[28-29]，必要时应完善相关检查来排除。

4 治疗

目前对于患OMG合并Graves病的患者，多数情况下是分别针对两种疾病予以治疗。

对于合并Graves病的重症肌无力患者，如果伴有胸腺疾病，则在用药物或者甲状腺次全切除术保证甲状腺激素水平正常的前提下，可行胸腺切除术[30]。对于不伴有胸腺疾病的患者，鉴于二者均属于自身免疫性疾病，笔者认为可以从基因治疗和免疫调节两大方面研究其治疗方法。

4.1 免疫干预目前还没有同时针对两种疾病的特异的免疫治疗。对于重症肌无力，可以通过阻断异常免疫的各个环节来探索治疗疾病的方法，如利用非致病性的AChR片段的抗原性避免抗体与AChR结合来保护功能性AChR、使用anti-AChR（AChR抗体）抗体以封闭致病性抗体等[31]。鉴于重症肌无力的发病机制是由于抗体与AChR结合而阻断了AChR的活性，Luo等[32]开辟了治疗重症肌无力的新思路，即利用细菌表达的非致病性人AChR胞浆内序列与AChR抗体结合，避免致病性抗体攻击突触后膜上的AChR，从而保护自身的AChR[32]。由于Graves病为B细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病，已证实利妥昔单抗可以消除B细胞，它可能成为治疗Graves病的新型药物，但这种方法尚处于探索阶段，还需要相关的随机对照试验来证实[33]。那么利妥昔单抗是否可通过抑制B细胞来治疗重症肌无力，尚无相关试验及临床研究，笔者认为利妥昔单抗可能会成为治疗这两种疾病共患的极有前景的治疗措施。

4.2 基因学方法通过定位异常或突变的基因，研究异常基因的治疗，很可能为无数自身免疫疾病患者带来福音。有研究者定位了重症肌无力N型乙酰胆碱受体α亚单位的突变基因，或许临床上可以通过复制突变基因的产物，进而通过生化及电生理方法来找出基于突变与蛋白序列的治疗方法来治疗重症肌无力[34]。虽然基因治疗取得一些进展，但仍处于实验阶段或临床试验阶段；目前基因治疗主要用于研究恶性肿瘤、遗传性疾病、代谢病等，其中癌症是其主要方面。由于治疗基因的靶向性、载体转移基因的效率及表达等问题[35]还没解决。故在临床上应用还有待基因组学家更深入的艰难探索。

免疫学方面新的治疗方法及基因学方法仍处于实验阶段，期待有效的治疗方法可同时治疗两种疾病甚至伴发的多种自身免疫性疾病。

5 结论

OMG伴发Graves眼病的机制复杂，包括免疫方面的各个环节以及基因的异常等，国内外学者对两种疾病的伴发机制尚没有统一的认识。目前的治疗方法多着重于常用的免疫调节及针对各个疾病的特异治疗，如通过抗甲状腺药物来控制甲状腺激素水平及用胆碱酯酶抑制剂来治疗重症肌无力。在临床实践中我们应意识到重症肌无力可能伴发Graves病，以防漏诊，延误病情。针对两种疾病伴发的新的更有效的治疗方法有待于更多的免疫学及基因学方面的研究。

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R746.1

A

2013-04-01）

（责任编辑:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.02.016

* 华中科技大学同济医学院附属协和医院神经内科（武汉430022）