慢性肾脏疾病的皮肤并发症及治疗措施

2014-01-24李志量冯素英

中华皮肤科杂志 2014年2期

李志量冯素英

·皮肤科教程·

慢性肾脏疾病的皮肤并发症及治疗措施

李志量冯素英

慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)可以出现多系统损害，皮肤损害是CKD最常见的并发症之一，随着CKD分期的加重，皮肤损害的发生率逐渐上升，终末期肾病患者几乎100%皮肤受累。随着透析治疗在CKD患者中广泛应用，CKD皮肤表现的类型也发生了一些变化，以往的皮肤尿素结晶现已少见，而与透析相关的皮肤瘀斑、穿通性皮肤病的发生率有所上升。了解CKD常见的皮肤表现及治疗措施，对肾脏疾病的诊断有一定的提示作用，也可改善CKD患者生活质量、提高远期生存率[1]。现将CKD常见皮肤并发症及治疗措施介绍如下。

一、瘙痒

瘙痒是慢性肾功能不全患者常见的皮肤表现之一，有研究表明，随着CKD患者病情加重，瘙痒发生率逐渐提高。CKD三期瘙痒发生率为18%，四期为26%，五期为42%。瘙痒的症状不随透析而改善，在CKD五期行透析治疗的患者中其发生率高达58%[2]。瘙痒发生的原因是多方面的，有学者认为与肾功能不全患者代谢失调有关，如钙磷代谢紊乱引起高钙血症、高磷血症，从而引起钙、磷结晶在皮肤沉积引起瘙痒；也有人认为与透析液中的某些物质在体内聚集有关，故患者行肾移植治疗后症状缓解；Th1细胞活化产生的白介素2(IL-2)也与瘙痒发生有关[2]。瘙痒的常见部位是背部、腹部和头部，可持续数月至数年，但泛发性瘙痒很少见[3]。瘙痒的症状也可以表现为搔抓引起的表皮剥脱和神经性皮炎样皮损。CKD伴发瘙痒也可继发皮脂腺萎缩。肾功能不全患者出现瘙痒应排除其他疾病，如内分泌疾病、特应性皮炎、精神障碍、接触性皮炎和对透析液的过敏反应[4]。针对瘙痒的有效治疗方法包括外用保湿润肤剂、0.025%辣椒素乳膏，口服纳曲酮等，中波紫外线(UVB)也可以显著改善瘙痒症状，但其确切机制不明[5]。终末期肾脏疾病患者行肾移植是最根本的缓解瘙痒的措施。

二、干燥症

干燥症是慢性肾功能不全患者最常见的皮肤并发症之一，一项100例血液透析患者的观察性研究发现79%患者有干燥症[6]。干燥症的发生与CKD患者毛囊、皮脂腺、汗腺数量减少、萎缩有关，也与利尿剂的使用有关。皮肤干燥可以是局限性的也可以是泛发性的，最常见的部位是肢端，往往伴有皮肤瘙痒。干燥症应与鱼鳞病鉴别，寻常性鱼鳞病常表现为肢体伸侧的鱼鳞样鳞屑。一项双盲研究表明外用含有大蒜素的保湿剂可以改善瘙痒和干燥症状[7]。另一项研究中，联合外用10%尿素洗剂和右泛醇(一种润肤剂)可以改善干燥症患者皮肤脱屑、粗糙和皲裂症状[8]。CKD患者应尽量避免过多用碱性强的清洁剂洗手或淋浴，并应经常外用保湿剂以保持皮肤湿润。

三、色素沉着

在CKD患者中，色素沉着是一种很常见的皮肤损害。色素沉着可能与一些中等分子量的代谢产物在表皮的聚集有关，类胡萝卜素及α、β促黑激素也可引起CKD患者色素沉着[9]。CKD患者伴发的色素沉着表现为足跖、手掌的色素沉着斑，也可伴有黏膜表面弥漫性色素沉着。皮肤的组织学检查可见基底层和真皮浅层的色素沉着[10]。CKD所致色素沉着应与日光照射和Addison病鉴别，日光照射引起的色素沉着多见于曝光部位，Addison病是一种肾上腺皮质功能不全引起的代谢性疾病，临床表现为全身弥漫性色素沉着并伴有多系统损害，实验室检查可见肾上腺皮质激素水平显著下降[11]。通过血液透析滤掉中分子代谢产物可以减少这些代谢产物在表皮的聚集从而改善色素沉着。CKD患者可外用防晒乳膏或采取其他防晒措施以尽量避免发生色素沉着。

四、瘀斑

CKD患者的皮肤和黏膜部位经常可以见到因皮下出血而形成的瘀斑。在正常生理条件下，创伤后血小板聚集在血管内皮并释放二磷酸腺苷(ADP)和5-羟色胺，从而募集更多的血小板到达受损的血管内皮部位；而CKD患者血小板释放ADP和5-羟色胺能力下降，血小板无法在血管内皮聚集而产生出血症状；在进展期肾脏疾病中也可出现血小板数量的下降而进一步加重出血；CKD患者的贫血并发症和血液透析患者常规抗凝治疗也与出血症状有关。皮下或真皮内的出血即形成瘀斑，最初表现为皮肤紫红色，经1～2周后转变为黄绿色。出血也可以通过穿刺部位持续渗血、鼻出血、消化道出血或牙龈出血表现出来[12]。CKD患者出现出血症状需要与日光性紫癜、特发性血小板减少性紫癜及凝血因子缺乏性疾病如血友病等鉴别。由于血液透析患者需常规抗凝治疗，故不能有效缓解出血症状；而腹膜透析不需抗凝治疗，是缓解CKD患者出血症状的有效治疗方法[3]。其他有效的治疗方法包括雌激素、去氨加压素等。有研究显示，红细胞压积超过30%可以有效延长CKD患者的出血时间，故纠正贫血也可以有效控制出血症状[13]。

五、对半甲

对半甲是终末期肾脏疾病患者中一种很常见的以指甲色泽改变为特征的损害，在各期的肾功能不全患者中均可发生，一项研究发现在透析患者中对半甲的发生率为21%[14]。这种甲损害的确切机制尚不明确，有学者认为与甲床组织中β促黑激素的浓度增加有关；β促黑激素可以增加黑素细胞活性，从而使甲板发生黑素的过度沉着。也有学者认为对半甲的发生与甲床远端静脉血回流不畅有关。对半甲表现为甲板的变色，近端为白色，远端呈淡红色或褐色，颜色改变不随压力大小及指甲生长而发生变化。其病变部位在甲床，病理表现为甲床毛细血管数量增多及管壁增厚，在甲板远端可见到黑素颗粒[10]。甲的改变不随透析而改善，部分患者在肾脏移植后有改善。

六、尿素结晶

尿素结晶在慢性肾功能不全患者中曾是一种很常见的现象，但随着血液透析的广泛应用，这种现象在终末期肾脏疾病患者中已不常见，有研究表明其发生率为3%左右[10]。这种结晶的产生与肾功能不全患者尿素及其他代谢产物的清除障碍有关，这些代谢产物随汗液排出，汗液蒸发后结晶物质残留于皮肤表面。尿素结晶多分布于面颈部和手臂，表现为黄白色易碎结晶[15]，结晶中可以检测到尿素氮，其浓度与患者血清尿素氮水平呈正相关。患者经透析治疗后，血清尿素氮及其他代谢产物含量下降，尿素结晶会得到明显改善[16]。

七、毛囊角化过度

毛囊角化过度表现为毛囊口角质的过度增殖形成角栓。可分为散发性、家族性、肿瘤相关性、炎症后角化过度等多种类型，这些类型在临床表现和组织学表现上有相似性；CKD患者中出现的毛囊角化过度缺乏特异性。组织病理上表现为毛囊口角化过度形成角栓或柱状结构，周围有炎症细胞浸润，在角质层、颗粒层和棘层均可见到嗜酸性物质沉积[17]。CKD患者中出现的毛囊角化过度需要排除其他系统性疾病，如多发性骨髓瘤合并淀粉样变、黑素瘤、多囊肾、烟酸缺乏症等。外用尿素乳膏等角质剥脱剂可以改善角化过度症状[18]。

八、获得性穿通性皮肤病(acquired perforating dermatoses，APD)

APD表现为真皮内物质经表皮排出，形成楔形中间带角栓的丘疹、斑块或结节，并可见同形反应，常伴瘙痒。APD最常见于终末期肾病和糖尿病患者，其临床与病理表现和其他穿通性疾病相比没有特异性。土耳其的一项研究显示[19]，穿通性疾病中近1/3患者为CKD，50%为糖尿病，9.1%为肾移植后患者，且所有CKD患者均正在进行透析治疗，所以透析可能是APD的诱因。APD组织学表现为表皮内陷，毛囊口扩张，扩张的毛囊口内含有由角蛋白、胶原和弹力纤维组成的角栓。APD应与结节性痒疹、毛囊炎、多发性角化棘皮瘤、银屑病和扁平苔藓等鉴别。有效的治疗措施包括局部或系统应用维A酸类药物，局部应用糖皮质激素和角质剥脱剂，中波紫外线(UVB)、补骨脂素光化学疗法(PUVA)、冷冻、光动力等物理疗法也证明对APD有效[20]。

九、钙化防御(calciphylaxis)

钙化防御指真皮和皮下脂肪小血管的钙化引起表皮缺血、坏死，多发生于接受透析治疗的终末期肾病患者，腹膜透析者发生率更高。CKD患者发生钙化防御的危险因素包括甲状旁腺功能亢进、终末期肾病、钙磷乘积＞70 mg2/dl2以及维生素D过多；成骨标记物，如成骨素、骨形成蛋白4的升高与血清钙在血管壁的沉积有关；终末期肾病患者血磷升高引起骨外钙化也与钙化防御的发生有关[21]。其皮损呈多形性，多发于下肢，也可见于阴茎及指(趾)端。最初表现为疼痛性紫红色网状斑块，逐渐发展形成不易愈合的、深在的、星状溃疡，最后形成坏疽；其病理学表现为真皮、皮下脂肪中小血管中层钙质沉着，管腔内可见血栓形成，脂肪小叶间见脂肪坏死，周围有炎细胞浸润[22]。CKD患者发生钙化防御后不易治疗，死亡率较高。及时清创避免感染及维持治疗很关键，应及时发现患者出现的感染征象并系统使用抗生素，嘱患者低磷饮食，维持钙磷代谢平衡可以有效防止钙化防御的发生。

十、转移性皮肤钙化(metastatic calcinosis cutis，MCC)

MCC多发生于晚期CKD患者，是因可溶性钙盐和磷酸盐在真皮和表皮下组织沉积所造成，表现为关节周围无痛性浸润性斑块，钙化的数目和范围与血清磷水平呈正相关[23]。与钙化防御不同，MCC的钙化结节不引起组织坏死。CKD患者发生MCC的危险因素包括女性、低蛋白血症、高磷血症、血清碱性磷酸酶升高以及肥胖。MCC也可见于硬皮病、肿瘤患者，应注意鉴别。钙化的皮损会随着血清钙磷水平的正常而缓解[24]。

十一、肾源性系统性纤维化(nephrogenic systemic fibrosis，NSF)

NSF是发生于CKD患者中的一种泛发的纤维化性疾病，除累及皮肤，还可累及心脏、肺、肾。终末期肾病患者中NSF发病率很低，仅为0.01%～0.02%[25]。几乎所有NSF病例都有含钆造影剂的暴露史，钆可能是NSF的诱发因素；NSF发生的机制可能是含钆物质可以使巨噬细胞活化，激活巨噬细胞核因子(NF)-κB通路，并产生较多肿瘤坏死因子(TNF)-β，促使成纤维细胞分泌较多纤维素，引起皮肤和内脏器官的广泛纤维化；肝病、促红细胞生成素、酸中毒也与NSF发生有关[3]。NSF的皮损表现多样，可表现为花纹状斑块、关节部位挛缩、浅表斑块、皮下结节、硬化性斑块等。有效的治疗方法包括局部或系统应用糖皮质激素、环磷酰胺、沙利度胺，血浆置换等也可能有效[26]。由于NSF有较高的致畸率和致死率，其预防至关重要；CKD患者应尽量避免使用含钆造影剂，如必需应用时，应控制其剂量和频率。

十二、迟发性皮肤卟啉病(porphyria cutanea tarda，PCT)

PCT是卟啉病中最常见的一型，是因尿卟啉原代谢障碍导致的一种光敏性皮肤病。CKD继发PCT与肾功能不全卟啉清除障碍有关；卟啉在血液中与白蛋白等高分子量蛋白结合形成复合物，透析不易去除，故接受腹膜透析和血液透析的CKD患者也可发生PCT，血液透析患者中PCT的发生率为1.2%～18%[10]。卟啉是一种光敏性代谢产物，在紫外线照射下产生自由基引起皮肤损伤，使皮肤脆性增加，产生水疱、大疱、糜烂、结痂，愈后遗留瘢痕和粟丘疹，也可见多毛体征。病理表现为基底层皮肤分离而无炎症反应，皮损周围组织基底膜带可见IgG、C3和纤维蛋白原呈线状沉积[27]。避光是PCT首要的治疗措施。放血疗法也是一种有效治疗方法，但CKD患者多伴有贫血，放血量应比无肾病的PCT患者少，并应同时补充促红细胞生成素[28]；抗疟药，如羟氯喹也可有效治疗PCT，但无尿的患者应禁用。

十三、假性卟啉病(pseudoporphyria，PP)

PP是一种临床和病理上均类似于PCT的光敏性皮肤病，与PCT的根本区别在于该病没有卟啉代谢紊乱。PP多发于接受血液透析的CKD患者，而腹膜透析者较少发生PP。PP的发生与多种因素有关，如长波紫外线(UVA)、PUVA、UVB等物理治疗、利尿剂、非甾体抗炎药、抗生素、维A酸类药等[3]。与PCT患者相比，PP患者不易出现多毛和硬皮病样改变，且PP患者尿液和排泄物中卟啉含量正常。PP在治疗上除了应避免潜在的诱发因素以外，还可应用N-乙酰半胱胺酸，症状一般数月缓解，停用该药后症状易复发[29]。

综上所述，CKD患者可伴发多种皮肤损害，部分与CKD患者肾脏损害有关；也有一些皮肤损害，如瘀斑、穿通性皮肤病、肾源性系统性纤维化、假性卟啉病等与透析、造影、药物等医疗干预有关。对于CKD患者出现的皮肤症状，应仔细鉴别，明确诱因，从而选择合理有效的治疗方案，改善患者预后。

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2013-01-04)

(本文编辑：尚淑贤)

测试题:

1.下列哪些慢性肾脏疾病的皮肤并发症与透析治疗相关?

A.尿素结晶 B.瘙痒

C.皮肤瘀斑 D.穿通性皮肤病

2.慢性肾脏疾病患者伴发转移性皮肤钙化的危险因素有哪些？

A.女性 B.低蛋白血症

C.高磷血症 D.肥胖

3.下列哪些慢性肾疾病的皮肤并发症可随透析治疗而改善？

A.瘙痒 B.色素沉着

C.对半甲 D.尿素结晶