血管性痴呆的分子机制及治疗学研究进展☆

王菲

·综述·

血管性痴呆的分子机制及治疗学研究进展☆

王菲*

血管性痴呆 兴奋性氨基酸 胆碱酯酶 炎性反应 自由基 突触可塑性

血管性痴呆（vascular dementia，VaD）是与脑血管疾病有关的老年期痴呆的一种主要类型。在老年期痴呆中，阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）被认为是首发原因，VaD为第二大原因[1]，而亦有报道，在亚洲国家中，VaD为老年期痴呆的首发原因[2]，这更引起我国医学界的重视。VaD发病的分子机制至今尚不明确，处于探索研究阶段，是近年研究的热点。针对其分子机制的治疗学近年来也不断发展。

1 VaD发病的分子机制

1.1 胆碱能系统受损机制 胆碱能系统与中枢神经系统关系密切，乙酰胆碱（acetylcholine,Ach）是中枢神经系统的重要神经递质，在学习记忆中起重要作用。VaD的胆碱能系统受损机制可能是由于缺血缺氧影响葡萄糖氧化代谢，使丙酮酸生成减少，从而使乙酰辅酶A生成减少，而后者为乙酰胆碱的合成原料，最终导致乙酰胆碱合成不足[3]。贾建平等[4]用高效液相色谱-电化学方法检测发现，VaD和AD组的脑脊液乙酰胆碱含量显著低于对照组。胆碱乙酰转移酶（choline acetyltransferase,ChAT）是中枢神经系统中合成乙酰胆碱过程中的关键酶，可作为间接反映乙酰胆碱水平的指标。有研究发现，VaD患者脑内不同部位ChAT活性降低，尤其是海马和颞叶。樊敬峰等[5]应用双侧颈总动脉反复缺血再灌注法制备血管性痴呆小鼠模型，发现其学习记忆成绩下降，可能与ChATmRNA低水平表达有关。乙酰胆碱可被乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE)和丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase,BuChE)这两种酶水解，有研究发现，VaD患者海马区和颞叶AChE和 BuChE有不同程度活性升高[6]。

1.2 兴奋性氨基酸的细胞毒性机制 大脑中作为神经递质的氨基酸可分为兴奋性氨基酸（excitatory am ino acids, EAAs）（如谷氨酸、天冬氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸、红藻氨酸、喹啉酸等）和抑制性氨基酸（如γ-氨基丁酸等）。兴奋性氨基酸的突触后膜受体可分为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体（如离子型谷氨酸受体、天冬氨酸受体等）和非NMDA受体（如α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体、红藻氨酸受体、代谢型谷氨酸受体等）。

NMDA受体在脑组织海马CA1区分布最为广泛。在脑缺血的急性期，NMDA受体经谷氨酸激活后，使细胞外Ca2+大量内流导致钙超载，引发细胞死亡。因此，谷氨酸过多释放激活NMDA受体是导致学习记忆障碍的重要因素之一。但在脑缺血缺氧恢复期和VaD的形成阶段，其作用机制尚有待研究。NMDA受体表达减低的机制可能是由于海马缺血缺氧致神经元死亡或结构受损，也可能与神经元长期低代谢影响神经传递有关[7]，是否与早期EAAs过度兴奋致NMDA受体消耗过多有关需进一步深入研究。

兴奋性氨基酸的细胞毒性还可通过突触后膜的非NMDA受体如α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸（AMPA）受体等发挥作用。有研究表明，噻嗪类衍生物和苯甲酰哌啶衍生物做为正向调控剂可易化AMPA受体介导的突触传递，有利于痴呆的记忆功能恢复[8]。

1.3 炎性反应机制 脑缺血损伤后会发生炎性反应，炎性反应可修复受损组织，具有神经保护作用，但过度表达又可加重脑组织损伤。炎性细胞（如多核白细胞、单核细胞、巨噬细胞等）在受损区聚集，这些炎性细胞和血管内皮细胞可产生大量炎性细胞因子（如IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL10、TNF-α、TNF-β1等）、终末补体复合物、组胺、凝血酶、氧化修饰的低密度脂蛋白、血小板源性生长因子、血小板因子-4、趋化因子RANTES、P-选择蛋白等。Wada-Isoe等[9]研究表明，VaD患者脑脊液中IL-6水平高于AD和脑血管病患者，认为炎性机制可能参与了脑血管病患者认知功能减退，脑脊液中IL-6可能为VaD的生物学标志物。血小板激活因子（platelet-activating factor, PAF）是一种新的炎性介质，由炎性细胞因子激活，其带有大量的正电荷，可以和带负电荷的肝素结合被抑制[10]。IL-1β和TNF-α通过激活蛋白-1（AP-1）和核因子КB（NF-КB）的激活而发挥炎性作用。趋化因子（chemokine, CK）是指使细胞发生趋化运动的小细胞因子，趋化运动是指细胞向高浓度刺激物方向的定向运动。中枢神经系统中的趋化因子由小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元表达，炎性介质会增加其表达，在VaD患者中存在趋化因子的过表达[11]。

1.4 自由基毒性损伤机制 自由基（free radical），化学上也称为“游离基”，是含有一个不成对电子的原子团，它可通过“氧化”作用夺取其他物质的一个电子而形成稳定的物质。在生物体中主要的是氧自由基，其具有免疫、信号传导、传递维持能量、杀灭细菌和寄生虫等功能，但过多的氧自由基会导致人体正常细胞和组织的损坏而引起疾病。在脑缺血缺氧阶段，产生大量的自由基，可使神经元细胞凋亡或坏死，进而引起认知功能障碍。研究发现，VaD患者中氧化DNA水平升高而血浆中抗氧化物水平降低。有研究报道，VaD患者的抗氧化能力下降，应给予抗氧化剂（如VitE、VitC、B族维生素等）进行干预治疗[12]。

1.5 突触可塑性机制 突触可塑性（synaptic plasticity）是指突触连接在形态上和功能上的修饰，与神经系统的发育、损伤后的修复以及学习记忆等重要脑功能的完成密切相关，包括传递效能的可塑性和形态结构的可塑性[13]。

突触传递效能的可塑性参数可通过记录细胞内外的电活动变化来反映。在条件刺激下诱发的突触传递效能的长时程改变，即长时程增强（long-term potentiation, LTP）和长时程抑制（long-term depression,LTD）被认为是从突触传递效能的可塑性水平上研究学习记忆的细胞模型。NMDA受体在LTP的诱导中起重要作用，NMDA受体激活后，Ca2+作为一种不易灭活的第二信使大量内流进入突触后膜。应用NMDA受体拮抗剂可阻断海马LTP的诱导，NMDA受体的NR2B亚基在LTP的维持中也起到关键作用[14]。有研究表明[15]，BDNF可能在突触可塑性中起到重要角色，其可能机制是BDNF可增加NMDA受体通道的开放机率，可特异性地增强突触后致密体(PSD)上的NMDA受体亚单位NR1和NR2B的磷酸化，从而参与LTP的发生过程。

突触的形态结构参数包括有突触的体积密度、面积密度、比表面、突触间隙宽度、突触界面曲率、突触后致密物厚度等。Kovalenko等[16]用四血管阻断法造成全脑缺血后再灌注VaD模型，观察海马CA1区超微结构的动态变化，结果发现再灌注早期（15m in、2 h）突触末梢的结构改变，包括穿孔性突触和多棘突触相对数量的增加，以及突触囊泡的重新排列，24 h后出现明显的形态上的神经元胞体的损伤。

1.6 遗传机制

1.6.1 载脂蛋白E（ApoE）基因多态性 ApoE基因定位于染色体19q13.2上，有3种常见的等位基因ε2、ε3、ε4，分别编码3种主要的ApoE异构体ApoE2、ApoE3、ApoE4。由于许多研究发现ApoE与血脂代谢关系密切，ApoEε4可使血总胆固醇和低密度脂蛋白水平升高，加速动脉硬化的形成，促进VaD的发生，ApoEε4与VaD的关系已被多项研究所证实[17]。但亦有报道，ApoE基因多态性与VaD无关[18]，可能原因为研究人群不同、研究入选标准的差异、研究样本量大小不同，其两者之间的关系尚有不同意见，需进一步探讨研究。

1.6.2 Notch3基因 Notch3基因定位于染色体19q12上，其编码的跨膜受体端的表皮生长因子样重复片段基因突变后，使该受体蛋白积聚导致配体枯竭，信号通路中断。CADASIL（伴皮质下梗死和白质脑病常染色体显性遗传性脑动脉病）是VaD的发病病因之一，有研究表明，CADASIL患者中普遍存在Notch3基因外显子4的第583位核苷酸的置换，这种基因突变与VaD的发病病因之一的CADASIL高度相关，引起VaD患者认知功能障碍[19]。

1.6.3 MTHFR基因多态性 MTHFR（N5,N10-亚甲基四氢叶酸还原酶）基因定位于染色体1p36.3上，该基因三种基因型（T/T、T/C、C/C），在677位核苷酸C突变为T，产生T/T基因型，使MTHFR活性下降，导致高同型半胱氨酸血症，与VaD的发病有关[20]。

1.6.4 其他VaD相关基因 ICAM-1（细胞间黏附因子-1）基因多态性、ASA-PD（芳香硫酸脂酸假性缺陷）基因、纤维蛋白原基因、ENOS（内皮型一氧化氮合酶）基因、ACT（血浆α1-抗胰蛋白酶）基因、LPL（脂蛋白脂酶）基因、ANP（心房利钠肽）基因等与脑血管疾病有相关性[21-23]，但是否与VaD有关尚处于研究阶段。

2 VaD的防治

2.1VaD的预防 VaD的预防包括一级预防和二级预防。一级预防主要针对其发病危险因素，如高血压、糖尿病、吸烟、酗酒等[24]。近年有报道，高同型半胱氨酸血症、胰岛素抵抗、高脂血症、缺血性心脏病、感染、心理因素（如抑郁倾向）等亦与VaD有关[25]。VaD是一种可以预防的痴呆类型，应积极有效地针对其危险因素加以预防。一般认为，老年时期收缩压控制在135～150mmHg比较合适，过度降压会导致脑血流量减少，加重脑缺血性损害，而相对高的血压水平可能起到保护作用。多食用富含叶酸和VitB12的食物可降低血浆同型半胱氨酸水平。口服抗血小板药物、颈动脉支架成形术等介入治疗可预防卒中再发，改善脑供血，降低VaD的发病。二级预防主要是针对卒中后认知功能下降及预防再次发生卒中所采取的保护性措施，这些对于AD患者也是有帮助的[26]。

2.2VaD的治疗 目前尚无标准统一的治疗方法，主要针对挽救缺血半暗带的神经细胞，防止梗死灶的面积进一步扩大，应用改善脑循环、脑代谢，提高脑细胞供氧等治疗方法。

根据VaD发病的分子机制，Demaerschalk等[27]研究认为，乙酰胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明）和NMDA受体拮抗剂（美金刚）在VaD患者的治疗中显示出良好的应用前景。其中，最有效、最有据可依的治疗是多奈哌齐和加兰他敏。由于证据不足，还不能将利凡斯的明用于VaD的治疗。美金刚作为低亲和力的NMDA受体拮抗剂，可以阻止兴奋性氨基酸的细胞毒性，而又不影响学习记忆所需谷氨酸的生理作用，其安全而且耐受性好，但目前还不能证实其在所有认知转归和临床总体评价中有效。有研究显示，虽然胆碱酯酶抑制剂和美金刚与安慰剂相比，对轻微的认知功能有所改善，但这些药物并没有被证实可以改善综合行为能力[28]。2010年英国精神药理学协会不推荐对VaD患者处方胆碱酯酶抑制剂或美金刚，虽然这类药物对VaD、AD和混合性痴呆患者可能受益[29]。Kavirajan和Schneider[30]最近发表的荟萃分析显示，多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明等胆碱酯酶抑制剂和美金刚对轻度至中度VaD患者的认知功能有轻微的改善作用，但其临床意义尚不确定，需继续研究明确。

钙超载为细胞死亡的总通路，故钙离子拮抗剂如尼莫地平等治疗VaD的临床应用也较多，疗效也较满意[31]。抗氧化剂（如Vit C、VitE、B族维生素）可使自由基减少，保护神经细胞，亦可作为VaD的治疗手段之一。BDNF等神经营养因子对神经元的生存、分化、生长起到重要作用，能促进受损后神经元再生。有研究发现，神经营养因子可以通过减少细胞内钙超载来拮抗脑缺血后兴奋性氨基酸的毒性以起到神经保护剂的作用[32]。嘧啶类化合物通过嘧啶-受体通路参与信号传导过程，可能对VaD有治疗作用[33]。研究显示，在VaD患者的血液中，骨髓来源的未成熟的细胞（包括CD34+细胞）是显著减少的，CD34+细胞的减少与认知功能障碍的严重程度是相关的。血液中CD34+细胞水平较低的患者，在当年表现出明显的认知功能恶化[34]。这些结果导致研究者推测，患者这种骨髓来源的未成熟的细胞的耗尽可能与微血管功能障碍和VaD有关。有研究显示，向中风动物体内输入骨髓来源的未成熟的细胞，可影响其微循环，减少脑损伤，改善神经功能[35]，可能将成为治疗VaD的有效手段之一。此外，经颅磁刺激[36]、电针等物理疗法亦尚在研究进行中。

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R749.1

A

2013-11-12）

（责任编辑:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.05.015

☆国家自然基金项目（编号：81100805）

*天津医科大学总医院神经内科（天津300052）