肝素稀释液预防成年患者PICC堵塞的Meta分析

彭 易，王 岚，邹 静

（上海交通大学附属第六人民医院 消化内科，上海 200233）

经外周置入中心静脉导管（peripherally inserted central catheter，PICC）指由外周静脉（贵要静脉、肘正中静脉、头静脉等）穿刺，将导管头端定位于上腔静脉的插管方法[1]。经过十几年的实践及研究，PICC置管技术日益成熟，其优越性得到充分肯定[2]。PICC具有操作方法简单，穿刺成功率高，带管时间长等优点，为患者开辟了一条方便、安全、有效的静脉通路。PICC最常见的并发症有静脉炎、导管相关性血流感染、血栓形成、导管堵塞、导管移位及导管破裂等[3-4]，而导管维护是否得当直接影响并发症发生率的高低。导管堵塞在临床上最常见，直接影响导管的日常使用，增加患者痛苦及经济负担，增加护士的工作量。冲管、封管与堵管、血栓等并发症息息相关，合适的冲管和封管方法对PICC腔内堵塞是最有效的干预方式[5-6]。目前，肝素已广泛应用于临床各类留置导管，但缺乏可靠证据说明其效果、使用方法、剂量和浓度。系统评价作为全球循证医学大背景下出现的二次研究，为医疗决策提供较为完整、可靠的证据[7]。本系统评价探讨肝素对成年患者PICC堵管的影响，获得使用肝素维持成年患者PICC导管通畅的最佳推荐意见，以期为临床护理提供循证依据。

1 资料和方法

1.1 文献纳入标准 （1）研究设计：随机对照研究（randomized controlled trial,RCT）、 类实验性研究（controlled clinical trial，CCT）、队列研究、病例对照研究。（2）时间期限：1990年1月1日—2013年6月30日。（3）语言要求：中文和英文。 （4）研究对象：≥18周岁的住院患者，排除新生儿和小儿PICC置管患者、已经发生并发症等不良反应的置管患者、门诊维护的治疗间歇期患者。（5）干预与对照措施（暴露与非暴露因素）：干预组使用肝素维持导管的通畅，不具体限定肝素的剂量、浓度、使用方法，对照组实施非肝素维护方式。（6）结局指标：主要包括，①发生堵管的例数占本组总例数的比例；②平均置管时间；③由于堵管、血栓形成而发生拔管例数占本组总例数的比例。

1.2 文献检索策略

1.2.1 检索关键词 英文关键词（1）“clinical practice guideline/best practice guideline/evidence based guideline/standards consensus statement”， （2） “review/systematic review/meta-analysis”，（3） “randomized controlled trials/RCT”，（4）“central venous catheter/peripherally inserted central catheter/PICC”，（5）“heparin sodium/normal saline”， （6） “flushing/infusion/locking/lock flush solutions”， （7） “catheter occlusion/occlusion”。

中文关键词：指南/临床指南/临床实践指南，综述/系统综述/系统评价/Meta分析,（经）外周/导入、穿刺/（中心）静脉/导管（置管）/PICC，中心静脉置（导）管/CVC，置入/留置，护理/维护，冲管，封管，冲管液，封管液，并发症/堵塞。

1.2.2 检索数据库 Cochrane图书馆、JBI循证卫生保健国际合作中心图书馆、MEDLINE、Web of Knowledge、OVID。中国生物医学文献数据库（China Biomedical Literature on Discs，CBM）、中国期刊全文数据库 （CNKI）。专业网站：美国指南网（National Guideline Clearinghouse,NGC）http://www.guideline.gov,美国静脉输液护理学会 （Infusion Nurses Society，INS）http://www.ins1.org，PICC excellence。

1.2.3 检索步骤 整个检索过程包括6个步骤[8]：（1）在Cochrane图书馆和JBI图书馆中检索是否有相关的系统评价和Meta分析，参考相关专业团体网站看是否存在相关的临床实践指南；（2）在MEDLINE、Web of Knowledge、OVID、CBMdic、CNKI等中、英文数据库中检索相关的原始文献，并对所查寻到的论文文题、摘要、所用的关键词以及主题词进行分析，以进一步补充检索的关键词；（3）运用所有相关的主题词和关键词进行所有相关数据库的检索,如摘要符合纳入标准,则进一步查找并阅读全文；（4）通过所获文献后附参考文献进行进一步检索；（5）通过所获得的文献情况调整检索策略进一步检索；（6）检索图书、会议论文、学位论文、PICC技术资料等未发表文献。

在文献检索的过程中，先由2名研究人员独立检索，再讨论调整检索策略，直到信息饱和为止。检索初期以查全为目的，减少定位偏倚（location biases）即采用的检索策略或检索工具不具有代表性，后期均衡查全和查准，筛选出有效文献。整个检索策略是一个循环的过程，直至检索结果满意为止。1.3 文献质量评鉴 进行文献质量评鉴时，首先判断文献的类型和研究设计的类别（RCT、CCT、队列研究、病例对照研究），然后根据英国牛津循证医学中心文献严格评鉴项目 （Oxford critical appraisal skill program，Oxford CASP）以及JBI循证护理中心的文献评鉴标准（JBI，2005）提出的证据评鉴标准，对不同设计的研究采用不同标准进行严格评价[9]。其后按照Cochrane系统评价手册[10]的质量评价标准对纳入文献进行方法学等级评价，评价内容包括：随机方法是否正确；是否做到分配隐藏；是否采用盲法；对退出或失访的报道，包括失访人数和原因；是否采用意向性分析；基线可比性。完全满足上述标准，发生各种偏倚可能最小，为A级；部分满足上述质量标准，发生偏倚可能性中度，为B级；完全不满足上述质量标准，发生偏倚可能性高者为C级[9]。

每一篇文献均由2名系统评价制作小组成员按照质量评价标准进行方法学评价，以确定是否有效，如对某个重要证据质量存在分歧，须由第三方仲裁决定，达成共识后形成最终纳入还是剔除该文献的决定。

1.4 资料的提取 制作资料收集表[11]，资料收集表是原始研究报告与最终评价者报告之间联系的工具。需要收集的资料包括：（1）一般资料，如原始文献的编号、评价者的姓名、评价日期等。（2）研究特征，研究对象包括种族、性别、年龄、诊断标准、严重程度、病例来源、纳入排除标准等，研究地点，文献的方法学部分包括设计类型、质量、研究措施的具体内容和实施方法、偏倚预防措施等。（3）结果测量，如每组病例数、随访时间、失访和退出情况，分类资料应收集各种事件发生率，连续资料应收集均数和标准差/标准误等。在资料收集表正式使用前对设计的表格预先进行试验性使用，以发现问题并完善。资料收集由2名评价者独立提取，若出现不一致，应当通过讨论解决或由第三方决定。

1.5 资料分析 首先,对文献进行定性分析,采用直观描述的方法,将每个文献的特征按病人特征、干预方法、结果因素、研究质量、设计方法、不同研究设计和方法学上的差异和结果解释等进行总结并制成表格。

其次，对符合质量标准的RCT文献，进行定量分析，即采用RevMan 5.0进行Meta分析。定量分析主要包括4个步骤：（1）效应的合并，对于分类变量，选择比值比（odds ratio,OR）、相对危险度（relative risk，RR）、危险度差值（risk difference,RD）等效应指标；对于连续性变量，当结果因素的度量衡单位相同时选择加权均属差值，当度量衡单位不同时，应选择标化的均数差值。（2）同质/异质性检验，可制作森林图，观察各研究结果的效应值和可信区间是否重叠，如果可信区间差异较大则可判断其存在异质性；或者通过卡方检验判断是否存在异质性，若P>0.1，I2<50%则认为同质，如果P<0.1，I2≥50%则认为存在异质。通过这2种方法来判断是否存在异质性，如果存在异质性选择随机效应模型，同质则选用固定效应模型进行分析。对于存在异质性的研究结果不要轻易下结论，应慎重分析异质性来源和临床应用时的解释。（3）敏感性分析，即改变某些影响结果的重要因素和结果因素的选择等，观察其合成结果和同质性是否发生改变，从而判断结果的稳定性。（4）偏倚的检测和处理，系统评价中主要存在的偏倚是发表偏倚，对此我们采用“倒漏斗”图形检出发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果 初检出研究论文869篇，剔除系统综述、综述、指南102篇，明显不符合纳入标准(如研究场所在门诊、社区，健康教育，个案报道等)的文献738篇，经阅读全文，剔除缺少主要结局指标或结局指标不明确，质量较低的文献25篇，最终纳入可进行Meta分析得分4篇RCT，其中中文2篇，英文2篇。所纳入的4篇文献中详细描述了研究场所、研究设计、样本人群的特点，干预的内容和形式、干预时间和随访时间，干预和随访时间均为10～24个月，一般情况详见表1。

表1 最终纳入的4篇RCT文献的一般情况

2.2 方法学质量评价 2项随机对照试验基线可比性较好，采用随机数字表法进行随机分配，质量一般。2项类实验性研究基线可比性一般，质量较低，其具体的评价指标和结果见表2。由于肝素稀释液使用很难做到患者、干预者的盲法，故只包括评价者单盲。

表2 最终纳入的4篇RCT文献质量评价表

2.3 使用肝素稀释液进行PIC C封管的方法 纳入的4篇文献[12—15]中，干预场所主要在三级医院的ICU和病房，肝素液的使用方法为脉冲式冲管，正压封管；剂量125 U/mL的肝素钠生理盐水，100 U/mL的肝素钠生理盐水，50 U/mL的肝素钠生理盐水和10 U/mL的肝素钠生理盐水；冲管封管程序包括SAS法 （10 mL生理盐水冲管→药液输注→10 mL生理盐水冲管）和SASH法（10 mL生理盐水冲管→输注药液或血制品→10 mL生理盐水冲管→肝素稀释液封管）。

2.4 使用肝素稀释液维持PIC C通畅的效果评价有4项研究评价了肝素稀释液封管对预防成年患者PICC堵管的影响，其中仅有1项研究的结果显示实施肝素液封管后试验组发生堵管的人数所占比例低于对照组。在进行效应合并前对结局指标进行描述，采用OR及其95%CI为效果分析统计量，见表3。

表3 肝素稀释液封管对预防成年患者PICC堵管的影响

将4项研究进行效果合并，评价肝素稀释液封管对预防成年人PICC堵管的效果，先采用固定效应模型，P＞0.1，I2＜50%， 认为多个研究具有同质性，Meta分析结果显示肝素稀释液封管对于PICC堵管的预防没有显著效果[OR=1.18，95%CI（0.69，2.04），P＞0.05]，见图 1。 从森林图可见，姜淑冬[15]的研究权重较大，对结论的影响较大，又鉴于此文的质量中等，故做敏感性分析，剔除此文，Meta分析结果依然显示肝素稀释液封管对预防成年人PICC堵管没有显著效果[OR=0.38，95%CI（0.11，1.36），P＞0.05]，见图2。

图1 肝素稀释液对维持成年患者PICC通畅效果评价

图2 肝素稀释液对维持成年患者PICC通畅效果评价

3 讨论

3.1 肝素稀释液在成年患者PIC C护理中的应用在成年患者中，肝素稀释液封管是目前临床上使用较为普遍的方法，但纳入的4项研究中仅有1项研究显示使用肝素稀释液封管对于预防堵管有效，本系统评价的合并效应也为肝素稀释液对于预防堵管没有显著效果。纳入的4篇文献在干预方法上存在一定的异质性，这可能会影响最后的合并效应。因此，建议进一步的大样本多中心研究以验证肝素在成年患者中的使用效果。

Linda等[12]、涂伟妹等[14]和姜淑冬等[15]研究均比较的是生理盐水+正压接头封管和肝素稀释液+正压接头封管对预防堵管的效果，结果均为在预防堵管方面生理盐水优于肝素稀释液。姜淑冬[15]的研究对象为肿瘤患者，结果显示短时间内生理盐水封管和肝素稀释液封管的效果相同，差异无统计学意义，但随着置管时间的延长，生理盐水封管的作用优于肝素稀释液封管，认为肿瘤患者由于病程长，化疗时间长，患者的免疫机能低下，处于骨髓抑制状态，血小板减少时，应使用生理盐水封管，避免加重出血倾向。

关于导管类型，Linda等[12]和姜淑冬等[15]的研究使用的是单腔、尖端带三向瓣膜、可修剪的硅胶材质PICC，规格为4 Fr/18 G以及5 Fr/18 G。涂伟妹等[14]的研究使用的是单腔、尖端开放、可分裂的聚亚胺酯材质PICC，规格为16 G。使用的导管类型不一致，但是3项研究的结论一致。也有研究[16]显示PICC留置期间静脉炎、导管相关性血流感染(catheter related bloodstream infection，CRBSI)、皮疹、导管堵塞等并发症的发生与PICC材质无关。

对于肝素液的浓度，文献中报道从10 U/mL到125 U/mL，没有定论，在 Katherine等[13]的研究中显示10 U/mL与100 U/mL肝素稀释液封管在维持管道通畅上差异无统计学意义。

3.2 本系统评价的局限性以及对未来研究的启示 由于护理临床研究的不可控因素较多，很难严格的遵循双盲、分配隐藏以及ITT分析，以至于高质量的RCT数量较少。本研究还纳入了类实验性研究以补充数量反映客观事实，但其证据力度相对较差。另外，纳入的文献在样本和方法学上存在一定的异质性，干预和随访时间变异性较大，结局指标评价方法也有一定的差异，因此对Meta分析的结论应保持谨慎。

肝素使用是利弊共存的，其效果有待于进一步的研究，期待更多高质量的临床研究，并且在研究中深入关注不良反应，详细监测报道使用过程中不良反应的发生，进一步规范和完善PICC临床维护。并做相关的成本效益分析，以求最大限度的在利弊权衡中寻求最佳方案。

[1]钟华荪.静脉输液治疗护理学[M].北京:人民军医出版社,2007:228-238.

[2]金 琦,陈 璇.PICC管的临床应用和护理进展[J].护理实践与研究,2009(24):113-115.

[3]Eastridge B J,Lefor A T.Complications of Indwelling Venous access Devices in Cancer Patients[J].Journal of Clinical Oncology,1995,13(1):233-238.

[4]潘丽花,于兰贞.PICC常见并发症产生原因及护理[J].护理研究,2006,20(10):2633-2634.

[5]Bishop L,Dougherty L,Bodenham A,et al.Guidelines on the Insertion and Management of Central Venous Access Devices in Adults[J].International Journal of Laboratory Hematology,2007,29(4):261-278.

[6]Infusion Nursing Society.Infusion Nursing Standards of Practice[S].2006:551-554.

[7]李 珏,方 平,胡德华.循证医学系统综述来源文献的分析研究[J].中华医学图书馆情报杂志,2004,13(4):57-62.

[8]王家良.循证医学[M].北京:人民卫生出版社,2001:6.

[9]王吉耀.循证医学与临床实践[M].北京:科学出版社,2002:10.

[10]The Collaboration Cochrane.Cochrane Reviewers’Handbook 4.2.6[S].2006:79-87.

[11]胡 雁,李晓玲.循证护理的理论和实践[M].上海:复旦大学出版社,2007:39-48.

[12]Bowers L,Speroni K G,Jones L,et al.Comparison of Occlusion Rates by Flushing Solutions for Peripherally Inserted Central Catheters with Positive Pressure Luer-activated Devices[J].Journal of Infusion Nursing,2008,31(1):22-27.

[13]Andersen K M,Holland J S.Maintaining the Patency of Peripherally Inserted Central Catheters with 10 Units/cc Heparin[J].Journal of Intravenous Nursing,1992,15(2):84-89.

[14]涂伟妹,王 丽,林雪琴,等.PICC导管三种封管方法的临床比较[J].实用临床医学,2009,10(12):87-88.

[15]姜淑冬,朱 敏.带管时间与两种封管液对PICC导管堵管的影响[J].国际护理杂志,2010,29(8):1256-1258.

[16]庞志明,张少群,李素霞,等.不同材质PICC导管与并发症关系的临床分析[J].中外健康文摘,2011,8(43):72-73.