间充质干细胞在脂肪性供肝肝移植中的应用与展望

范洪凯 江艺

间充质干细胞在脂肪性供肝肝移植中的应用与展望

范洪凯 江艺

骨髓间充质干细胞（BMSC）是一种具有多向分化能力且能无限增殖的间质细胞，在肝脏疾病的作用已经得到证实。肝移植是目前治疗终末期肝病最为有效的方法，随着脂肪性供肝等边缘性供肝的增加，如何使边缘性供肝更好的发挥功能，成为了新的研究热点。研究BMSC对脂肪性供肝肝移植术后肝脏功能恢复的影响将为其在临床上的应用提供依据。

词】骨髓；间充质干细胞；脂肪肝；肝移植；肝病

肝衰竭是影响人类生命健康的重要原因之一，据国内的统计资料显示肝衰竭患者的死亡率在70﹪[1]。肝衰竭是由多种因素引起的肝脏功能的损害，导致其正常生物功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等表现的临床症候群[2]，其基本的病理改变是肝细胞出现大量坏死，多因严重并发症死亡。目前治疗各种原因导致的肝衰竭最有效的方法就是肝移植。虽然人工肝、肝细胞移植(hepatocyte transplantation，HCT)等治疗手段在治疗肝脏疾病发面得到一定的发展，但因其自身的局限性，治疗效果未能达到人们的期望，限制了它们的应用。随着人们生活水平的提高、生活方式以及饮食结构的改变，普通人群中脂肪肝患者越来越多。据统计西方国家的成人非酒精性脂肪肝发病率高达30﹪[3]。日本的发病率为20﹪～30﹪[4]，我国的统计结果显示发病率在15﹪～30﹪[5-6]，并呈现不断地上升趋势。随着脂肪变程度的进展，其疾病谱主要包括单纯性脂肪变、脂肪型肝炎、肝纤维化、肝硬化以及终末期肝病[7]。随着肝移植技术的进步和手术适应症范围的扩大，脂肪性供肝等边缘性供肝成为解决供肝严重不足的有效来源。虽然还没有权威的脂肪性供肝的统计学数据，但从临床中发现供肝中出现脂肪变性的越来越多。于是如何减轻脂肪性供肝对受体的不利影响，成了新的研究热点。骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cell,BMSC)是存在于骨髓基质中不具备造血功能的间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC），它可在体外无限增殖，并具有向中胚层和神经外胚层来源的组织细胞分化的潜能[8-9],如成骨细胞[10]、脂肪细胞[11]、成软骨细胞[12]、神经细胞[13]、胰岛样细胞[14]、心肌细胞[15]等，在适当的条件下也可以诱导成肝细胞[16]。同时BMSC具有在体外无限增殖、易于获取、无伦理学限制等优点。BMSC有望成为改善脂肪性供肝肝移植患者生存质量的有力武器。本文将对BMSC及其在肝移植中的应用做一综述。

一、BMSC概述

1976年Friedenstein的[17]研究团队证实了MSC的存在，初始认为此种细胞只存在于骨髓中，后来发现其他组织如脂肪组织、脐带、羊水、骨膜中也同样存在。1999年以来，Petersen等[18]、Theise等[19]和Alison等[20]的研究相继指出，BMSC可以在鼠肝内转化为肝卵原细胞甚至成熟的肝细胞和胆管细胞。Li等[21]证明了MSC具有向受损肝脏迁移、改善纤维化和炎症反应的潜能。

目前比较常用的获得MSC的方法是从骨髓中分离，由于骨髓的细胞组成成分复杂，BMSC在其中只占极少量，大概占骨髓细胞的0.001﹪～0.01﹪，为使其在临床及科研得到应用，体外扩增与培养是不可缺少的步骤。常用的BMSC分离与培养的方法有贴壁培养筛选法、密度梯度离心法、流式细胞仪及免疫磁珠分选法。贴壁分选法主要是根据MSC特有的贴壁特性，定期更换培养液获取的，其优点是细胞获取数量多、增殖速度快，其缺点是纯度不高，成分相对复杂；密度离心法主要是根据骨髓中各种细胞成分比重的不同，通过高速离心获取细胞的，其优点是细胞的纯度相对较高，分化能力好，但缺点是增殖能力较差，细胞在离心的过程中易受到损伤；目前有人根据BMSC表面表达的抗原类型，采用流式筛选法和免疫磁珠法来获取该细胞，虽然流式筛选法得到的细胞纯度比较高，但获得的细胞易被污染，操作相对繁琐，费用昂贵等；免疫磁珠法具有高度的特异性，可获得大量细胞以满足临床上的应用，但对细胞的活性影响较大。Kao等[22]、Dawson等[23]采用了贴壁分离法。但是目前比较推崇的方法是梯度密度离心法联合贴壁法[24-25]。

二、BMSC的生物学特性

1.BMSC的形态学特征：原代培养的骨髓MSC形态主要有三种类型：一种是数量较少的纺锤形或梭型细胞；一种是数量较多的扁平型、多角形细胞；一种是增殖快，分化能力强的立方形细胞[26]。随着传代次数的增多，细胞逐渐发育成熟，成熟的BMSC主要呈长梭形，与成纤维细胞相差不大。BMSC表面没有自己特异的表面抗原，多种细胞特征的细胞类型，如：间皮、上皮、内皮和肌肉细胞。BMSC表面主要表达SH-2、SH-3、CD29、CD44、CD90、CD71、CD106、CD120a、CD124、CD166等；但不表达典型的造血干细胞的抗原，如CD45、CD34、CD14、HLA-DR等。鉴于表面抗原的特征，鉴定主要采用联合法。Guo等[27]应用CD29、CD90阳性；CD45、CD34阴性进行鉴定。Wang等[28]采用CD44、CD90阳性；CD34、CD45阴性进行鉴定。目前大多说学者使用CD90、CD34、CD45联合其他一种CD分子的“四联法”进行反推鉴定。

2.BMSC的多向分化功能：MSC是干细胞家族的一员，起初是在骨髓中发现的，因其具有多向分化潜能、造血支持和促进干细胞植入、免疫调控等特点逐渐成为人们研究的一个热点。MSC在不同的诱导条件下，可分化为骨、软骨、脂肪、肌肉、心肌等多种组织细胞，还可以横向分化为神经细胞、肝细胞和胰岛细胞。连续传代培养和冻存保存后并不影响其多向分化潜能，可作为种子细胞用于因衰老和病变引起组织器官损伤的修复[29-30]。有实验表明，BMSC可以分化为成熟的肝细胞，但不表达早期肝细胞的特殊基因[31]。

BMSC诱导分化为具有肝细胞功能细胞的具体机制尚未阐明，目前比较认可的有两种机制学说：一种是细胞融合学说，一种是细胞转分化学说。前者认为移植的MSC可以和原来有功能的肝细胞发生融合[32]，具有两套或多套染色体，然后进行减数分裂扩增，修复损伤的肝脏功能，发挥肝细胞的功能。后者认为MSC移植后，借由脉管系统迁移到受损伤的肝组织后，转化为完全不同的细胞类型，即肝实质细胞[18]，发挥肝细胞的功能。

3.BMSC的免疫调节功能：MSC对免疫系统多种细胞的增殖、功能等具有调节作用。其中研究最多的是免疫系统的抗原提呈细胞：树突状细胞和淋巴细胞。BMSC在干细胞的分类中属于未成熟的成体干细胞，自身免疫原性比较低，同种异体移植后无排斥反应或着反应比较弱[33]，其能抑制T细胞和NK细胞的功能。有人研究显示当BMSC与应答T细胞放在一起培养时不会引起T细胞的聚集，反而会抑制T细胞增殖，这说明BMSC细胞对T细胞的抑制作用与培养环境以及体内环境有一定的关联[34]。Glennie等[35]研究发现BMSC的干预致使细胞周期蛋白D下调，把T淋巴细胞的增殖阻止在G1期。除此之外，BMSC还能够通过下调B细胞的CXCR4、CXCR5、CCR7、CXCL12、CXCR4 配体、CX-CL13、CXCR5配体表达影响B细胞的趋化功能[36]。虽然BMSC的免疫调节机制并未完全阐明，但却使同种异体BMSC的移植应用成为了可能。谭建明研究团队通过一项前瞻性随机对照研究发现：肾移植中接受MSC治疗的患者6个月的急性排斥反应的发生率，机会性感染率较对照组低[37]。项鹏的研究团队发现：MSC的输注可以减少移植患者的CNI的用量[38]。

4.BMSC的“归巢”现象：多向研究均表明：MSC移植后表现出明显的“归巢”现象，尤其在损伤或者病损的组织中。MSC归巢到损伤组织的确切机制目前尚无定论，但多数学者认为其的归巢现象类似于白细胞向外周炎症组织的迁移。趋化因子是MSC归巢的主要介质[39]。CXCL12是含CXC模序趋化因子家族的成员[40]，组织受损可后释放大量的趋化因子CXCL12，致使受损部位局部浓度明显增高，MSC表面表达其受体CXCR4[41]，CXCL12可将其募集到损伤点。有研究表明通过基因工程的方法让MSC高表达Nur77及Nurrl能够提高MSC的定向归巢能力[42]。

三、BMSC在肝脏疾病中的应用

1.BMSC在肝纤维化、肝硬化中的应用：肝纤维化是由慢性肝病如乙型肝炎、脂肪肝等发展而来，是慢性肝病发展为肝硬化、肝癌甚至肝衰竭的一个必经过程。肝细胞减少和细胞外基质过度沉积是肝纤维化的两大主要表现。BMSC在肝纤维化方面的应用国内外均有研究。Petersen等[18]首次指出大鼠BMSC可以分化为肝细胞和胆管上皮细胞。Theise等[19]研究认为损伤的肝脏环境和微环境是BMSC向肝细胞分化的前提条件。吕素莉等[43]认为BMSC移植能抑制大鼠肝纤维化发展，部分逆转肝纤维化进展，有效改善肝功能。肝硬化是肝纤维化继续发展，肝小叶的结构发生改变，致使假小叶和结节形成，是慢性肝病的共同结局。目前认为BMSC治疗肝纤维化、肝硬化的主要机制是：(1)增加正常肝细胞的数量：自身分化为肝细胞，补充正常肝细胞的数量；分泌细胞因子如HGF、EGF等促进原有正常肝细胞增殖；激活受损的肝细胞；(2)抑制肝组织发生纤维变：分泌抗纤维化细胞因子如ILs、TNF-α、G-CSF等抑制炎症反应及肝星状细胞的活化，减少ECM的沉积；通过表达基质金属蛋白酶，分解肝脏内沉积的细胞外基质[44]。但是单独使用BMSC治疗肝纤维化的效果并不显著，目前相关学者根据BMSC可作为基因载体[45]的优点，提出BMSC联合基因置换治疗肝纤维化的新思路。

2.BMSC在肝移植中的应用：肝衰竭是肝脏疾病发展的终末阶段，此时肝功能已严重受损，临床常规治疗效果并不明显，目前治疗肝衰竭的最有效方法就是肝移植，但因供肝的严重不足、移植后免疫排斥、移植肝早期无功能等因素的限制，致使肝移植的应用有一定的局限性。目前人们根据BMSC多向分化潜能，在一定条件下诱导BMSC向肝细胞分化，同时具有一定的免疫调节功能，提出为肝移植患者术后输注MSC，来帮助术后肝功的恢复。牛坚等[46]研究认为HIL-10-MSCs通过抑制NF-KB、E-Selectin、LFA-1、VCAM-1的表达对移植肝脏起到免疫调节的作用。马迪等[47]研究发现BMSC可以促进大鼠小体积肝移植后移植肝的再生，改善肝功能，并提高存活率。

3.BMSC在脂肪性供肝肝移植中应用展望随着人们生活水平的提高、生活方式的改变以及饮食结构的变化，非酒精性脂肪肝逐渐成为影响人类健康的一大杀手。非酒精性脂肪肝是一种无过量饮酒史肝实质细胞脂肪变性和脂质贮积的临床综合征。在欧美国家非酒精性脂肪肝患者已经成为慢性肝病的首要病因[48]，亚洲国家的非酒精性脂肪肝患者也呈不断增长趋势[6]，是紧随乙肝患者之后的第二大慢性肝病。肝移植作为目前治疗肝衰竭最为有效的治疗手段，由于供肝的严重不足致使等待肝移植的患者在等待肝源的过程中死亡率增加,引起人们对边缘性供肝的关注。因非酒精性脂肪肝在普通人群中患病率的增加，使边缘性供肝中脂肪肝成为最常见情况之一。脂肪肝作为病肝，与正常肝相比，其功能受到损坏，对缺血再灌注损伤的耐受力较差，有研究表明，脂肪肝行肝移植术，增加了术后移植肝脏原发性无功能和功能紊乱的风险[49]。如何使脂肪性供肝在受体中起到更好的疗效，成为人们研究的热点。BMSC是从骨髓中分离得到具有多向分化潜能的干细胞，在体内外具有极强的诱导分化为肝细胞的能力，同时其能分泌细胞因子促进损伤肝细胞功能的恢复。此外其来源丰富、取材方便、增殖能力强、冻存后仍然保持很高的分化特性，也不存在伦理学问题，成为改善脂肪性供肝肝移植后患者肝功能恢复的不二选择。有肥胖小鼠的研究表明：MSC能够阻止脂肪性肝炎的发生[50]，张英才等[51]通过动物实验发现MSC可能通过减少移植肝组织TNF-α，增强抗氧化作用，对脂肪性供肝肝移植大鼠产生保护作用。虽然BMSC应用于肝脏疾病的治疗还存在很多问题，但是随着其他相关技术如：细胞工程、基因工程等在BMSC研究中的应用，BMSC应用于肝脏疾病的问题将逐步得到解决，相信BMSC最终能为脂肪性供肝肝移植患者带来福音。

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Application and prospect of mesenchymal stell cells in fatty liver transplantation

Fan Hongkai,Jiang Yi.Department of Hepatobiliary Surgery,East Hospital of Xiamen University (Fuzhou General Hospital of Nan Jing Command,Chinese People's Liberation Army),Fuzhou 350025,China

Jiang Yi,Email:jiangyi8183@163.com

Bone marrow mesenchymal smen cells are a kind of stem cells capable of multi-lineage differentiation and infinite proliferation.They have been proven to be effective for liver diseases.The best treatment for end-stage liver disease is liver transplantation at present.Transplantation of marginal donor liver is increasing.Study on the application of BMCS on hepatic function recovery after fatty liver transplantation can provide a basis for clinical application.

Bone marrow；mesenchymal stem cell；fatty liver；liver transplantation；liver diseases

2014-03-13)

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2014.04.010

350025 福州，南京军区福州总医院肝胆外科厦门大学附属东方医院

江艺，Email:jiangyi8183@163.com

（本文编辑：陈媛媛）范洪凯,江艺.间充质干细胞在脂肪性供肝肝移植中的应用与展望[J/CD].中华细胞与干细胞杂志:电子版,2014,4(4):272-276.