颅内真菌感染儿童脑脊液中氟康唑的药代动力学研究

刘振波 金轶 朱君丽

颅内真菌感染儿童脑脊液中氟康唑的药代动力学研究

刘振波 金轶 朱君丽

目的 观察中枢神经系统(CNS)感染儿童在通过静脉和脑室两种给药途径使用氟康唑后,药物在脑脊液(CSF)中的分布和浓度。方法 研究对象为2例脑积水儿童。氟康唑通过静脉途径给药,剂量为12.5 mg/(kg·24 h), 通过脑室直接注射给药的剂量为4、5、7.5 mg/24 h和7.5、10 mg/12 h。氟康唑给药后2~24 h取CSF样本, 通过固相萃取高效液相色谱法(SPE-HPLC)测定氟康唑在CSF中的浓度变化。结果 SPE-HPLC法可以精确测定CSF中的氟康唑的量。氟康唑静脉给药后, 抗真菌的药物浓度在脑脊液中是检测不到的。经脑室给药后氟康唑的药代动力学参数为：CSF氟康唑浓度稳态峰值(19.54±5.63) mg/L；CSF氟康唑谷浓度(0.0~0.3)mg/L；消除速率常数(0.4654±0.2097)/h, 半衰期(1.84±0.93)h。结论 静脉注射氟康唑后药物在CSF样本中检测不到。脑室多剂量的药代动力学数据表明分流感染治疗中对脑积水儿童氟康唑的监控是必要的。

脑脊液；氟康唑；脑积水；药代动力学

中枢神经系统(CNS)感染是脑积水儿童分流器植入术后的主要并发症之一。感染后可引起患者脑水肿, 严重时可导致患者神经功能障碍甚至有生命危险, 术后感染的发生率为10%~30%［1,2］。目前临床上对真菌感染的治疗和预防多使用氟康唑, 它具有广谱抗菌作用, 没有严重的副作用, 并可以通过口服和注射给药两种途径对真菌感染进行治疗, 在体内有很长的半衰期(在血清中24~30 h), 1次/d给药即可［3-5］。因此也用于治疗中枢神经系统的真菌感染。但由于全身给药后, 药物穿过血脑屏障和脑脊液屏障而作用于CNS的量是很有限的, 因此神经外科医生通常以脑室直接给药的方法进行治疗。目前国内还缺乏对这种药物在不同给药方式后CSF中药物浓度和分布相关数据报道, 因此作者对不同给药途径使用的氟康唑在儿童脑脊液(CSF)中的药物动力学进行了观察,旨在有效利用抗真菌药, 成功清除CNS感染中病原体［2］。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2例男性患者, 其中1例8岁(患者A),因脊膜脊髓突出而发生脑积水；另1例患者6岁(患者B),为脑外伤治疗后脑积水。2例患者在早期脑室分流术后都发生了脑水肿和CNS感染(脑室炎)。该研究获得了患者家属的知情同意签字和邢台市人民医院伦理委员会的批准。

1.2治疗方法 2例患者(白细胞>10000个/mm3, 体温>38℃)早期诊断为霉菌性脑室炎。①患者A：按22 mg/(kg·24 h)静脉注射氟康唑直到抗真菌治疗的第19天, 然后改为脑室注射4 mg/24 h。②患者B：首先按2.9 mg/(kg·24 h)静脉注射22 d, 从第12天到第28天改为5 mg/24 h或7.5 mg/24 h脑室注射,第29天开始7.5 mg/24 h或10 mg/12 h。药代动力学研究观察指示包括稳态峰值(CSSmax)和谷值(CSSmin)CSF氟康唑浓度、消除速率常数(Kel)和半衰期。

1.3药物浓度分析 ①使用的化学药品：氟康唑标准品(2mg/ml) 50 ml, 磷酸二氢钠一水合物(NaH2PO4·H2O), 乙腈、甲醇(HPLC级)、磷酸盐缓冲液(pH=7.0)和C18SPE columns LiChrolut TMRP-18 (200 mg, 3 ml)。②仪器和色谱条件：反相高效液相色谱系统, 测定洗脱液的吸光度在254 nm, 进样器为Rheodyne(型号7125)手动进样。色谱图用D-7000HPLC数据处理系统处理。流动相23 mM NaH2PO4/MeOH/ACN (82.7: 7.1: 10.2) 通过真空脱气和超声处理。CSF样本的固相萃取(SPE)：氟康唑用固相萃取法从CSF样本中分离。氟康唑标准溶液：分析物浓度为15.6~1000.0 μg/ml。CSF氟康唑对照标准样品浓度分别为1.56、3.12、6.25、12.5、25.0、50.0和100.0 μg/ml(5系列)。

2 结果

2.1患者A的静脉和脑室注射剂量、取样时间和CSF氟康唑浓度。对于患者A的 CSF氟康唑浓度测定稳定状态为4.0~10.9 mg/L (CSSmin), 测定时间为静脉多剂量给药22 mg/ (kg·24 h)(治疗的16~19 d)6 h后和脑室多剂量给药4 mg/24 h (治疗的14~17 d)24 h后。在脑室氟康唑注射4 mg后的24.5 h和23.6 h分别取 CSF样本, 在第19和20天的氟康唑治疗后的浓度测定分别为8.3 mg/L和10.4 mg/L(CSSmin)。患者CSF抽吸体积范围为18~23 ml/d。

2.2患者B在抗真菌治疗的开始阶段氟康唑静脉注射剂量为2.9 mg/(kg·24 h), 在治疗的7~9 d抽取CSF样本, 静脉注射6~24 h后CSF中未检测到药物。在治疗的第10天开始脑室注射, 剂量为5 mg/24 h。在静脉注射后的21、22 d和脑室注射后的12、13 d CSF样本检测未发现氟康唑。脑室给药第14~28天氟康唑的剂量增加到7.5 mg/24 h。在脑室给药的第26~28天, 给药后8~24 h获取CSF样本未检测到氟康唑。在脑室给药第29天抗真菌药剂量为10 mg/12 h, 第30天的剂量为10.0 mg/12 h或7.5 mg/12 h。CSF取样时间分别为：氟康唑注射后2、4、6、8、10、12 h, 2 h后CSF中平均药物水平为(19.54±5.63)mg/L(CSSmax), 在脑室给药12 h后稳定状态获取CSF样本浓度测定为0.0~0.3 mg/L。患者B的药代动力学数据Kel范围为0.1933~0.7850/h, 平均范围为(0.4654±0.2097)/h。CSF中的半衰期范围为0.88~3.58 h, 平均范围为(1.84±0.93)h。2例患者都进行了CSF杀菌和新脑室分流器的植入, 研究中没有观察到氟康唑的神经毒性。

3 讨论

临床上, 脑室炎症治疗过程中保持一个有效的CSF杀菌浓度非常困难, 即使是局部用药(脑室注射)也无法保证药物进入感染部位［1］。Tucker等［6］分析了氟康唑在8例孢子菌脑膜炎患者CSF和血清中的药代动力学, 脑室剂量为50 mg/d, 2~6 h和4~12 h后在血清和CSF中的峰浓度分别为2.5~3.5 μg/ml和2.0~2.3 μg/ml。脑室剂量为100 mg/d, 2~4 h和4~12 h后在血清和CSF中的峰浓度分别为4.5~8.0 μg/ml和3.4~6.2 μg/ml。氟康唑在CSF的渗透是客观的且毒性极小。CSF的浓度给药4 h后达到高峰, 药物对中枢神经系统真菌感染的治疗展示出优良的药代动力学特性。Saxen等［4］研究了氟康唑在出生2周内的12名低出生体重婴儿血清中的药代动力学, 用药剂量为3 mg/kg, 浓度分别为24 h后2.4 μg/ml、48 h后1.94 μg/ml和72 h后1.4 μg/ml, 都低于白色念珠菌病原体最小抑菌浓度(>2 μg/ml)。随后作者使用剂量为6 mg/kg体重, 浓度值增加到24 h后4.34 μg/ml和73 h后3.64 μg/ml更加有效。药物的处置受脑积水阻碍程度和分流的作用影响, 可以预期药代动力学参数在化学治疗期间的变化［6］。如果药物浓度在病原体最小抑菌浓度之上, 化学治疗的效能与治疗时间长度有关。作者已经证明静脉注射氟康唑不能在CSF检测样品中检测到药物, 不同剂量脑室给药后获得药代动力学数据表明在脑积水儿童的中枢神经系统和分流感染治疗期间对氟康唑监测的必要性。这些结果与已经发表的其他的抗感染化合物的结果相似［2］, 药代动力学研究可以帮助确认在特定人群中的最佳剂量。

影响脑积水儿童脑脊液(CSF)药物浓度的重要因素包括：脑室系统的大小、为减低颅内压(ICP)CSF的去除频率和CSF的抽吸体积［1-3］, 因此化学疗法的药代动力学研究对于在CNS感染中成功清除病原体、抗菌药与抗真菌药的有效利用是非常重要的。

［1］ Dallacasa P, Dappozzo A, Galassi E, et al.Cerebrospinal fluid shunt infections in infants.Childs Nerv Syst, 1995(11):643-649.

［2］ Bafeltowska JJ, Buszman E, Mandat KM, et al.Therapeutic vancomycin monitoring in children with hydrocephalus during treatment of shunt infections.Surg Neurol, 2004(62):142-150.

［3］ Kaufman D, Boyle R, Hazen KC, et al.Fluconazole prophylaxis against fungal colonization and infection in preterm infants.N Engl J Med, 2001(345):1660-1666.

［4］ Saxen H, Hoppu K, Pohjavuori M.Pharmacokinetics of fluconazole in very low birth weight infants during the fi rst two weeks of life.Clin Pharmacol Ther, 1993(54):269-277.

［5］ Terrel CL.Antifungal agents.Part II.The azoles.Mayo Clin Proc, 1999(74):78-100.

［6］ Tucker RM, Wiliams PL, Arathoon EG, et al.Pharmacokinetics of fl uconazole in cerebrospinal fluid and serum in human coccidioidal meningitis.Antimicrob Agents Chemother, 1988(32):369-373.

2014-05-26］

054031 邢台市人民医院神经外二科