川芎嗪联合尼莫地平防治破裂颅内动脉瘤栓塞术后脑血管痉挛的临床研究

高 天 杜世伟 田 荣 白志峰 汪 晶 朱海波 杨 杨 张隆辉 毛更生

武警总医院 北京 100039

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（subarachnoid haemorrhage，SAH）发病率占脑血管病的6%～8%，患者死亡和致残的主要原因是再出血和脑血管痉挛（cerebral vasospasm，CVS）［1-2］。防治再出血的手段主要通过开颅手术夹闭或介入动脉内栓塞破裂动脉瘤，由于介入技术的微创特点，目前已经成为破裂动脉瘤的主要治疗手段［1－2］。脑血管痉挛在动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者中的发病率可达70%，约50%是症状性的，可引起迟发性缺血性脑卒中，与患者术后致死率、致残率密切相关［3－4］。目前临床对防治脑血管的方法主要包括“3H”治疗，即血容量（hypervolemia）、高血压（hypertension）、血液稀释（hemodilution）、药物治疗及血管内治疗。尼莫地平是防治脑血管痉挛的主要药物，但尚未有明确的结论，尼莫地平能有效的减少血管的痉挛，但疗效不佳。川芎嗪即四甲基吡嗪（Tetramethylpyrazine，TMP），其药理作用主要为抑制血小板聚集、降低血管阻力、解痉等作用，还对己聚集的血小板有解聚作用，能明显降低全血黏度，目前已广泛使用于脑缺血疾病的治疗中，取得令人满意疗效［5］。本文回顾性研究2012－01—2012－06在我院行介入栓塞治疗的破裂颅内动脉瘤患者35例，术后采用尼莫地平或川芎嗪联合尼莫地平防治脑血管痉挛，观察临床效果，报道如下。

1 对象与方法

1.1 一般资料 回顾性研究2012－01—2012－06武警总医院神经血管外科介入栓塞的35例颅内破裂动脉瘤患者。根据术后采用川芎嗪联合尼莫地平或单独采用尼莫地平防治脑血管痉挛分为联合治疗组和对照组。联合治疗组20例，男9例（45.0%），女11例（55.0%），年龄44～75岁，平均（68.5±10.9）岁；大脑中动脉瘤3例，大脑前动脉瘤11例，颈内动脉－后交通动脉瘤4例，椎基底动脉瘤2例；对照组15例，男6例（40.0%），女9例（60.0%），年龄43～78岁，平均（64.1±11.3）岁；大脑中动脉瘤3例，大脑前动脉瘤7例，颈内动脉－后交通动脉瘤4例，椎基底动脉瘤1例。

1.2 临床表现 所有患者均因急性自发性蛛网膜下腔出血或颅内血肿收入院，全脑血管造影（DSA）结果明确为动脉瘤性出血。Hunt－Hess分级联合治疗组Ⅰ级1例，Ⅱ级2例，Ⅲ级13例，Ⅳ级4例；对照组Ⅰ级2例，Ⅱ级1例，Ⅲ级10例，Ⅳ级2例。

1.3 治疗方法 所有患者均全麻下行血管内介入治疗，术中导引导管内持续高压缓慢滴注肝素盐水（5 000U：1 000 mL）。采用Seldinger技术穿刺股动脉并置入6F动脉鞘及6F导引导管。根据动脉瘤的位置、大小、形态、瘤颈以及动脉瘤与载瘤动脉角度等情况塑形微导管。首先单纯用微弹簧圈成篮填塞瘤腔，当弹簧圈无法稳定置入动脉瘤腔时采用双微管技术、辅助球囊或辅助支架技术填塞治疗。若术中出现动脉瘤破裂出血，继续填塞弹簧圈至出血停止，积极稳定血压、采用鱼精蛋白来中和肝素。成功栓塞后，明确无再出血，常规行3H治疗，对照组根据指南足量全程泵注尼莫地平（尼莫同，德国拜耳）2周，联合治疗组则在应用尼莫地平的基础上联合使用盐酸川芎嗪注射液（川青，哈尔滨三联）2周，每次剂量为120mg，1次／12h。

1.4 观察指标 观察2组患者14d内血压、意识状态变化、脑膜刺激征、头痛、恶心呕吐及视乳头变化、偏瘫、失语等局灶神经功能缺损情况。怀疑症状性血管痉挛和迟发脑梗死的患者，症状出现后行头颅CT或MRI复查，必要时需行全脑血管造影或头颈CTA检查，其余无血管痉挛症状的患者在术后7d、14d行经颅多普勒（TCD）检查。

1.5 血管痉挛及迟发脑梗死的评定标准 症状性血管痉挛的评定：症状性脑血管痉挛诊断指标（具备以下第（1）条及第（2）、（3）、（4）条之一者即可）［6］：（1）在SAH 后5～12d发生，患者出现意识水平下降、局灶性神经功能缺损、颅内压增高、脑膜刺激征、血压升高、头痛、发热和低钠血症等，提示可能有CVS；（2）排除再出血、颅内血肿、脑积水和电解质紊乱等原因；（3）TCD检查显示大脑中动脉（MCA）平均血流速度（Vm）＞120cm／s、大脑后动脉Vm＞90cm／s、椎基底动脉系统Vm＞60cm／s；（4）脑血管造影显示CVS。无症状血管痉挛的评定：TCD发现大脑中动脉或大脑前动脉血流速度增快，并可见频谱异常，但患者临床症状稳定，无新发局灶神经功能缺损或原有神经功能缺损症状加重［7］。迟发脑梗死评定：头CT或MRI证实新发脑梗死，并与供血区血管痉挛相关。

1.6 预后评估 采用GOS分级于患者术后3个月进行评定：I级死亡；II级植物生存，长期昏迷，呈去皮层或去大脑强直状态；III级重残，需他人照顾；IV级中残，生活能自理；V级良好，成人能工作。

1.7 统计学方法 所有数据以软件包SPSS 16.0进行处理，计量数据采用均数±标准差（）表示，组间数据分析采用chi－square检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后即刻栓塞效果 35例颅内动脉瘤均获得成功栓塞。无动脉瘤术中急性破裂病例。栓塞后即刻造影结果显示存在血管痉挛患者，联合治疗组4例，对照组2例。联合治疗组及对照组出现症状性血管痉挛（4例、8例）、无症状性血管痉挛（5例、5例）及迟发性脑梗死（3例、8例）的结果显示联合治疗组可显著降低血管痉挛的发生率，并且可减少迟发脑梗死发生。

2.2 不良反应 联合治疗组患者发生血压轻度下降2例，皮疹1例，天冬氨酸转氨酶（AST）升高2例；而对照组发生血压轻度下降1例，皮疹1例，谷丙转氨酶（ALT）升高3例，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 预后 35例患者术后3个月GOS评定结果显示联合治疗组Ⅰ级1例，Ⅱ级0例，Ⅲ级2例，Ⅳ级3例，Ⅴ级14例；对照组Ⅰ级0例，Ⅱ级1例，Ⅲ级3例，Ⅳ级6例，Ⅴ级5例。统计结果显示联合治疗组患者术后3个月恢复良好明显优于对照组。

3 讨论

上世纪50年代Ecker and Riemenschneider［4］和 Robertson［8］是最早阐述动脉瘤性蛛网膜下腔出血后出现脑血管痉挛现象，严重脑血管痉挛能使脑灌注不足，继而产生缺血性的神经功能障碍，就是所说的症状性脑血管痉挛。动脉瘤破裂后的SAH引起症状性CVS是蛛网膜下腔出血后严重的并发症之一，影响患者临床经过与预后的结果。SAH的病死率达50%，占所有的脑血管病死亡的22%～26%。在蛛网膜下腔出血存活者中，遗留严重残疾约16%，仅是15%～30%转归较好，脑血管痉挛是蛛网膜下腔出血后迟发性死亡的重要原因。

迄今为止，已有大量研究对CVS的发病机制和病因进行了探讨，但至今仍然未完全阐明，目前的研究表明，蛛网膜下腔出血后血管痉挛可能是多种因素共同参与作用的结果。其中，一氧化氮（nitric oxide，NO）、胆红素氧化分解产物（bilirubin oxidized fragments，BOXes）、内 皮 素 （Endothelin－1，ET－1）、炎性反应、细胞因子在脑血管痉挛的发生中起到重要作用。在急性期，大量的氧合血红蛋白聚集在蛛网膜下腔，造成了局部和全身的炎性反应，大量的炎性细胞和血小板被激活，而使全身处于高凝状态。同时氧合血红蛋白大量消耗NO，并干扰了内皮细胞NO代谢信号通路，造成NO水平急剧下降，最终造成内皮素－1（ET－1）大量产生，作用于内皮细胞和平滑肌细胞，造成血管痉挛和血管内皮细胞增殖［2，9，10］。内皮素是由血管的内皮细胞合成并释放出来的一种血管活性多肤，是迄今为止发现最强烈的血管收缩物质，正常生理情况下，NO与ET保持着动态的平衡，它们共同维持着血管的舒缩功能；其包括 ET－1、ET－2、ET－3，其中 ET－1对脑血管平滑肌的收缩作用最为强烈［11］。

最新研究报道，血红蛋白进一步代谢为胆红素和胆红素氧化分解产物，这些代谢产物可作用于血管平滑肌细胞，造成平滑肌细胞持续收缩和损害。蛛网膜下腔出血引发的炎性反应也一直被认为是引起脑血管痉挛的重要原因，大量炎性因子和白细胞的激活和聚集，一方面促进凝血机制启动，防止破裂血管进一步出血，另一方面也产生了大量促使血管收缩的产物，干扰了内皮细胞产生NO的功能，导致血管舒张功能障碍。同时还消耗的大量NO，其代谢产生的大量含氮活性产物对血管壁有很强的毒性［12－15］。对动脉瘤性蛛网膜下腔出血的治疗主要手段是在消除动脉瘤再发破裂出血后尽早开始血液动力学治疗（3H治疗），联合药物治疗或血管内治疗来防治出血后脑血管痉挛，降低迟发血管痉挛性脑梗死发生率和致残致死率。尼莫地平是一种常见的钙离子阻滞剂，也是目前美国卒中协会推荐防治脑血管痉挛的药物，其临床治疗效果已被一些临床试验所证实。但试验结果也发现尼莫地平并不能明显降低蛛网膜下腔出血患者病死率，而且其抗血管痉挛的效果并不如预想的效果理想，临床应用过程中也出现了低血压等并发症［16］。

川芎嗪化学结构为四甲基吡嗪，是川芎的根茎提取的有效成分，具有特殊气味的、易溶于水、有吸湿性、易升华的无色针状晶体。大量的动物及临床试验证明TMP能迅速通过血脑屏障，是一种新型的钙离子拮抗剂，具有抑制自由基产生、提高内源性超氧化物歧化酶的活性、清除氧自由基、改善血液流变学、抑制纤维化及血小板聚集、调节脂质代谢、抗脂质过氧化等药理活性［17－18］。临床上证实其对脑梗死、心脏梗死、脑出血等疾病的良好疗效［5］。

血管内介入栓塞治疗动脉瘤已经成为临床治疗颅内动脉瘤的主要临床手段，具有创伤小、恢复快等特点，避免了传统的开颅手术。但对于急性期破裂动脉瘤来说，血管内介入栓塞操作对动脉有一定机械性干扰，并且栓塞成功后广泛蛛网膜下腔出血仍存在，术后仍有较高的脑血管痉挛及迟发血管痉挛性脑梗死发生风险，也是造成术后患者出现致残及致死的主要原因之一。本组病例比较研究川芎嗪联合尼莫地平和单独使用尼莫地平防治破裂颅内动脉瘤栓塞术后脑血管痉挛的临床效果，结果显示联合组脑血管痉挛发生率明显低于对照组，临床预后也优于对照组，证明川芎嗪能够有效防止脑血管痉挛，并有较好的神经保护作用。与尼莫地平比较而言，川芎嗪除了具有钙离子拮抗的作用外，还可清除自由基、改变血液流变学、缓解血液高凝状态等多方面参与蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的病理生理过程中，有效的降低脑血管痉挛的发生率和迟发脑梗死的发生，从而明显改善患者预后。

总之，川芎嗪联合尼莫地平可有效防治破裂颅内动脉瘤栓塞术后脑血管痉挛，并能改善患者预后。临床使用安全，不良反应小，是一种治疗脑血管痉挛的理想用药方案。但由于样本量相对较少，最终结论仍需进一步临床大规模随机双盲对照试验验证。

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