伊立替康相关腹泻及粒细胞缺乏致死亡

曹 凯，司继刚，孙 敏（淄博市中心医院临床药学科，山东 淄博 255036）

1 临床资料

患者，男性，62岁，应用伊立替康化疗后反复腹泻11 d，化疗第13天腹泻加重伴发热，于2012年5月3日急诊入院。患者于4年前确诊为结肠癌，行手术及辅助化疗（FOLFOX4方案）。1个多月前发现肝转移，于2012年4月21日在外院行化疗，具体方案为伊立替康（亿迈林，齐鲁制药有限公司，批号不详）80 mg，ivgtt，d1，d8；卡培他滨1 g，bid，po，d1-4。化疗前查肝、肾、心脏及骨髓造血功能均正常。化疗第3天，患者出现腹泻，查血常规结果无异常。由于患者诉4年前行术后辅助化疗时应用氟尿嘧啶未出现腹泻，故考虑本次腹泻主要为伊立替康的不良反应。医嘱停用卡培他滨，给予口服洛哌丁胺片治疗后好转。化疗第6天，患者再次出现腹泻，查血常规结果基本正常，再次给予洛哌丁胺片治疗后，腹泻停止。第8天给予伊立替康，完成化疗后出院。2012年5月3日（化疗第13天），患者再次出现腹泻，每日排稀水样便10余次，伴发热，体温达39.3 ℃。急诊入院，血常规示：WBC 0.34×109·L-1，NEUT 0.02×109·L-1，RBC 3.84×1012·L-1，Hb 114.0 g·L-1，PLT 33×109·L-1；BUN 13.71 mmol·L-1，Scr 291 μmol·L-1。诊断： 结肠癌术后并肝转移化疗后骨髓抑制；肾功能不全。给予头孢匹罗抗感染，重组人粒细胞集落刺激因子升白细胞，免疫调节，止泻、护肾、补液等对症治疗，患者于5月4日15:20出现意识丧失，瞳孔固定，未散大，呼吸浅弱，HR 40次·min-1，BP 55/35 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa），考虑出现感染性休克，立即给予多巴胺静滴，阿托品（1 mg，iv）及肾上腺素（1 mg，iv），面罩吸氧。数分钟后患者心率升至165次·min-1，15 min后意识转清，测BP 170/70 mm Hg，减慢多巴胺输注速度，持续心电、血氧饱和度监测，血气分析示酸中毒，给予碳酸氢钠输注，血压稳至110/60 mm Hg，体温升至38.8℃，予物理降温。于5月5日03:40出现呼之不应，呼吸浅慢，持续心电监护示心率降至90次·min-1，血氧饱和度降至40%，血压降至81/49 mm Hg。考虑存在呼吸循环衰竭，立即给予尼可刹米0.375 g，洛贝林（3 mg，连续给予2次），肾上腺素（1 mg，iv）以兴奋呼吸中枢，维持有效循环，用药后血压回升至130/70 mm Hg，血氧饱和度升至60%左右，仍呼之不应。于04:00再次出现心率及血氧饱和度、血压下降，抢救无效，患者最终因循环、呼吸衰竭死亡。5月9日血培养结果示：屎肠球菌（D群），对利奈唑胺、万古霉素、四环素、替加环素敏感。

2 讨论

伊立替康是一种从Camptotheca acuminata得到的喜树碱的半合成衍生物，在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为活性代谢产物。伊立替康及其活性代谢产物能特异性抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ，在复制期间干扰DNA的螺旋和解旋，阻止核酸合成，具有S周期特异性[1]。伊立替康可单独使用或与氟尿嘧啶联用治疗结直肠癌，还被用于治疗其他实体瘤，包括肺部肿瘤等[2]。延迟性腹泻和中性粒细胞减少是伊立替康的治疗剂量限制性毒性。延迟性腹泻可能会在一次用药24 h后开始，多发生在用药后5 d，平均持续4 d，严重者可致死。接受每3周给药一次治疗方案的患者，严重中性粒细胞减少发生率为14% ～ 17%；中性粒细胞减少伴发热的发生率为3%，这种情况可能是致死性的，特别是伴有严重腹泻时[3]。曾有使用伊立替康化疗致腹泻、粒细胞缺乏合并感染致死的病例报道[4]。本例患者在化疗第3、6天两次出现腹泻，停用卡培他滨同时给予洛哌丁胺治疗，好转后在化疗第8天使用伊立替康后出院。院外未及时复查血常规，直至出现严重的腹泻及粒细胞缺乏合并感染后才再次入院治疗。虽经补液、抗感染及其他积极的对症支持处理，最终还是因重度粒细胞缺乏、多脏器功能衰竭死亡，为伊立替康所致的严重不良反应。

伊立替康静脉应用后在组织中被羧酸酯酶水解生成活性的7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）。腹泻可能是SN-38对肠道的直接损伤所致[2]。肠道内聚集的SN-38对肠道黏膜产生直接损害，导致水分、电解质吸收障碍及黏液分泌过多，引起迟发型腹泻[5]。有研究[6-8]报道，尿苷二磷酸葡萄糖苷酸转移酶1A1（UGT1A1）﹡28基因启动子区TATA盒基因多态性（TA）6/（TA）7杂合状态可增加晚期结直肠癌患者接受伊立替康化疗后发生Ⅲ度以上腹泻的风险。

防治措施：1）告知患者，在使用伊立替康24 h后及在下周期化疗前任何时间均有发生延迟性腹泻的危险。单药治疗静脉滴注本品后，发生首次稀便的中位时间是治疗后第5天。一旦发生，患者应马上通知医生并立即开始适当的治疗。如治疗不当，尤其是对于合并中性粒细胞减少症的患者，腹泻可能危及生命。一旦出现第1次稀便，患者需要饮用大量含电解质的饮料，并立即给予适当的抗腹泻治疗。出院患者应携带此类药物，当腹泻发生时能给予及时的治疗。目前，推荐的抗腹泻治疗药物有高剂量的洛哌丁胺片，首次服用4 mg，然后每2小时服用2 mg。这种治疗需持续到最后1次稀便结束后12 h，中途不得更改剂量。此药有导致麻痹性肠梗阻的危险，故所有患者以此剂量用药一方面不得少于12 h，但也不得连续用药超过48 h。如果腹泻持续超过24 h，患者应口服氟喹诺酮类药物7 d。如果腹泻持续超过48 h，患者应住院治疗胃肠外补液。试用其他治疗，包括醋托啡烷、活性炭、布地奈德、谷氨酰胺、奥曲肽。研究发现沙利度胺联合伊立替康的方案，可显著降低胃肠道不良反应的发生，例如腹泻、恶心[9]。洛哌丁胺不能预防腹泻的发生，故不能作为预防用药。2）治疗期间，每周应查血常规。同时，患者应了解中性粒细胞减少症及发热的意义。发热性中性粒细胞减少症（T ＞ 38 ℃，中性粒细胞计数 ≤ 2×109·L-1）应立即住院，给予静脉滴注广谱抗菌药物。对出现严重腹泻的患者，其出现感染及血液学毒性的危险性会增加，应频繁检查血常规。对于已发生中性粒细胞减少性发热的患者，重组人粒细胞集落刺激因子有缩短其中性粒细胞减低持续时间的能力[10]。3）对万古霉素是否应当被纳入初始抗菌治疗粒细胞减少患者的经验性治疗方案中，应当考虑患者和医疗机构两个方面的因素。在经常分离出革兰阳性菌感染的医疗机构中，万古霉素应当被纳入到初始经验性治疗方案中[10]。4）在伊立替康治疗前，UGT1A1基因的检测将有助于预测药物治疗的效果和可能出现的严重不良反应[8]。5）临床在使用该药时一定要加强监护，及早发现，更要重视对患者及其家属的用药教育，因为只有患者能最先感知症状。把握好用药时机，以降低药品对患者的损伤，确保患者用药安全有效。