静脉滴注藻酸双酯钠引起缺血性阴茎异常勃起机制的探讨

袁亦铭彭晓辉王 刚崔万寿彭 靖

张志超1高 冰1宋卫东1辛钟成1周利群1

1. 北京大学第一医院泌尿外科, 北京大学泌尿外科研究所 （北京 100034）; 2. 河北省秦皇岛市第一医院

静脉滴注藻酸双酯钠引起缺血性阴茎异常勃起机制的探讨

袁亦铭1△彭晓辉2△王 刚1*崔万寿1彭 靖1

张志超1高 冰1宋卫东1辛钟成1周利群1

1. 北京大学第一医院泌尿外科, 北京大学泌尿外科研究所 （北京 100034）; 2. 河北省秦皇岛市第一医院

目的探讨静脉滴注藻酸双酯钠导致缺血性阴茎异常勃起的临床特点及其机制。方法 分析北大医院男科中心2010年至2012年收治的9例静脉滴注藻酸双酯钠后出现缺血性阴茎异常勃起患者的病史、临床表现特点、实验室检查及治疗。同时检索万方医学数据库文献，分析静脉滴注藻酸双酯钠导致的缺血性阴茎异常勃起的临床特点、治疗方法。结果万方医学数据库1998年至2013年文献共报道49例静脉滴注藻酸双脂钠后发生的阴茎异常勃起病例。我院共收治9例静脉滴注藻酸双酯钠引起的缺血性阴茎异常勃起的患者，应用藻酸双酯钠24h内发病的3例，其他为应用藻酸双酯钠2～7d；9例患者血常规及凝血功能检查均无明显异常。文献中49例患者，应用藻酸双酯钠24h内发病3例，其他应用藻酸双酯钠2～20d，平均4～5d；报道血常规及凝血结果的6例，均无异常；2例报道阴茎海绵体内血液呈高凝状态。结论静脉滴注藻酸双酯钠后，可能使阴茎海绵体局部血液粘滞状态改变，出现高凝状态，导致缺血性阴茎异常勃起发生。阴茎异常勃起出现后，应及时处理，尽早使用海绵体内缩血管药物注射、海绵体抽血或阴茎头阴茎海绵体分流术等方式处理。

藻酸双酯钠; 阴茎异常勃起

藻酸双酯钠（Polysaccharide sulfate, PSS）是酸性多糖类药物，是以藻酸为基础原料，用化学方法引入有效基团合成而得，具有改善血液流变学的粘弹性的作用，其抗凝血效力相当于肝素的1/3～1/2，主要用于缺血性脑血管病如脑血栓、脑栓塞、短暂性脑缺血发作及心血管疾病如高血压、高脂蛋白血症、冠心病、心绞痛等疾病的防治。藻酸双酯钠临床使用主要分为片剂和注射液两种制剂类型，临床较常用的为藻酸双脂钠注射液，使用方法为静脉滴注。

近年来PSS引起阴茎异常勃起病例时有报道[1-7]，笔者回顾性分析北大医院男科中心2010年至2012年收治的9例静脉滴注藻酸双酯钠引起缺血性阴茎异常勃起病例，结合国内近几年报道的49例病例，分析其病史、临床特点及其检查资料，探讨PSS引起阴茎异常勃起的发病机制。

资料与方法

一、临床资料

北大医院男科中心诊治的静脉滴注PSS引起缺血性阴茎异常勃起9例患者，年龄为（46.1±5.3）岁（39～56岁）。其中，3例患者为静脉滴注PSS开始后24h内发生阴茎异常勃起，其他患者使用PSS 2～7d后发生阴茎异常勃起，发病到住院时间18～170h。9例患者中，高血脂6例、高血压6例、冠心病2例、糖尿病1例（有患者同时患多种疾病）。

二、文献检索

通过万方文件检索进行检索并查阅原始文献，对1998年1月至2013年12月国内公开发行的、有关PSS导致的阴茎异常勃起的文献报道，进行总结分析，剔除综述性文献及对患者用药方法、发病情况交代不清的报道后，共查阅到14篇文献，共计49例。其中高血脂20例、高血压8例、冠心病4例、糖尿病3例和脑梗2例，其中3例患者在应用PSS 24h内发生异常勃起，其他患者应用PSS后2～20d不等出现阴茎异常勃起，平均4～5d。

结 果

北大医院男科中心诊治的9例PSS引起阴茎异常勃起患者病史、临床表现及阴茎血管彩超、阴茎海绵体静脉血气分析（部分患者因异常勃起时间过长，阴茎海绵体内血液凝固，穿刺无法抽出血液而不能进行阴茎海绵体静脉血气分析）均符合缺血性阴茎异常勃起表现。血常规及凝血功能检查均无明显异常。9例患者中2例患者行阴茎海绵体注射去氧肾上腺素，1例无效，1例有效，但短时间内再次勃起。8例患者曾于当地医院行阴茎海绵体穿刺冲洗，治疗时症状缓解，数小时后再次勃起。9例患者中除1例拒绝手术外，其他8例患者均行阴茎海绵体-阴茎头分流术+隧道术。术后患者症状均逐渐改善，术后复查阴茎彩色双功能多普勒超声（CDDU）可见动脉血流。

通过万方文件检索到的PSS导致的阴茎异常勃起49例患者中，高血脂20例、高血压8例、冠心病4例、糖尿病3例、脑梗2例，其中3例患者在使用PSS后24h内发生异常勃起，其他患者发生均在应用PSS后2～20d不等。除1例藻酸双酯钠用量为每天200mg外，其他患者用量均为100～150mg加入5%葡萄糖溶液或0.9%氯化钠溶液中，其中报道血常规及凝血结果的6例，均无异常；2例报道阴茎海绵体内血液呈高凝状态。49例患者中1例过量用药患者未经特殊处理14h后自行缓解，1例患者海绵体注射阿拉明后缓解，18例经阴茎海绵体穿刺肝素冲洗后缓解，12例手术治疗后缓解，其余患者经保守治疗，阴茎逐步纤维化。

讨 论

阴茎异常勃起是指与性欲和性刺激无关，持续4h以上的阴茎勃起。可分为低流量型（静脉型、缺血型）和高流量型（动脉型、非缺血型）。其中，缺血性阴茎异常勃起是常见的类型，占全部患者的80%～90%，主要由持续性血管外或血管内白膜下小静脉阻塞，海绵窦内血液不能正常回流到体循环所致[8,9]，静脉回流受阻，继而动脉流入发生障碍，组织缺血、缺氧，最终纤维化，性功能丧失。缺血性阴茎异常勃起的病因有药物性、血液病、神经因素、肿瘤和特发性等。药物引起的阴茎异常勃起常见于抗精神病药、镇静药、抗高血压药、中枢兴奋药及海绵体内注射治疗勃起功能障碍的血管活性药物[10]。藻酸双脂钠所致的阴茎异常勃起文献报道近年来时有报道。

有报道显示PSS可以提高一氧化氮合酶（NOS）活性[11]，NOS是生成NO的关键酶，NO在阴茎勃起的生理过程中起着关键的神经递质作用，通过激活鸟苷酸环化酶使cGMP水平升高，导致细胞内钙离子浓度下降及平滑肌舒张[12]，最终引起阴茎海绵体扩张及阴茎勃起。阴茎海绵体内局部NO浓度高于正常勃起需要浓度或能引起阴茎勃起的NO浓度维持时间过长就可能会引起阴茎异常勃起。

PSS与肝素有相似的分子结构，具有肝素样生理活性。PSS对凝血因子FILa和FXa的作用起到抗凝效果，其抗凝血效力相当于肝素的1/3～1/2。结果显示PSS主要通过作用于FIIa因子发挥抗凝血作用，强度与低分子肝素类似；对FXa作用较弱。肝素是常用的抗凝剂，有少量应用肝素诱发缺血性异常勃起的报道[13]。其机制可能为肝素诱导的抗血小板抗体可能会导致阴茎海绵体内血小板聚集，增加血液的凝固性，改变阴茎血流导致缺血性阴茎异常勃起。肝素诱导的血小板减少症（HIT）常发生于肝素治疗后5～10d，其发生的原因是患者体内产生了针对血小板因子4和肝素形成的复合物的抗体。HIT临床有分为3型，隐性HIT、HIT、肝素诱导的血小板减少症和血栓形成（HITT）。其中以隐性HIT最常见，表现为H-PF4抗体阳性，血小板正常，无血栓形成，常被认为是“正常者”，具有潜在的血栓危险性[14]。静脉滴注PSS引起异常勃起患者出凝血时间、血小板均无明显异常，阴茎海绵体内血液显示高凝状态，与隐性HIT有相似之处。笔者认为静脉滴注PSS引起的局部高凝状态是异常勃起的重要原因。本研究中的9例患者和文献中报道的49例患者均为静脉滴注，未见口服PSS引发阴茎异常勃起病例的报道，也没有关于PSS与血小板因子复合物抗体的文献报道。

由于PSS治疗针对的人群为心脑血管疾病及高血脂患者，这些患者在应用PSS前并无阴茎异常勃起病史，且心脑血管疾病为动脉型血栓，与异常勃起的静脉型血栓发生机制不同，故笔者认为心脑血管疾病及高血脂与阴茎异常勃起无明确关系。

综上所述，静脉滴注PSS引起阴茎异常勃起主要是PSS提高阴茎海绵体内NO浓度和引进阴茎海绵体局部凝血异常两种因素的一种或两种共同作用的结果。

1 刘保兴, 辛钟成, 宋卫东, 等. 缺血性阴茎异常勃起病因和危险因素分析. 临床泌尿外科杂志 2007; 22(11): 825-827

2 李清, 白文俊, 徐涛, 等. 藻酸双酯钠所致阴茎异常勃起发病机制的探讨. 中国性科学 2009; 18(11): 9-11

3 詹胜利, 蔡明, 石炳毅, 等. 藻酸双酯钠致阴茎异常勃起2例报告并文献复习. 医学临床研究 2009; 26(8): 1460-1462

4 杨义, 雷力力, 秦文波. 藻酸双酯钠致阴茎异常勃起3例.药物不良反应杂志 2008; 10(3): 210-211

5 桂士良, 秦文波, 罗振国, 等. 藻酸双酯钠致阴茎异常勃起11例分析. 黑龙江医药科学 2010; 33(4): 68-69

6 陈险峰, 陈新峻, 陈功震. 藻酸双酯钠致阴茎异常勃起1例报告. 中国男科学杂志 2003; 17(1): 25

7 泰学军, 黄义明. 藻酸双酯钠致阴茎异常勃起-例报告.青海药学杂志 2011; 41(10): 65

8 Lue TF. A refined approach to priapism. In: Erectile dysfunction and Peyronie's disease. Annual Meeting, Las Vegas, 1995

9 Melman A, Serels S. Priapism.Int J Impot Res2000; 12 Suppl.4: S133-S139

10 Huang YC, Harraz AM, Shindel AW,et al. Evaluation and management of Priapism: 2009 Update.Nat Rev Urol2009; 6(5): 262-271

11 范晓猛, 迟宝进, 朱志敏, 等. 藻酸双酯钠对血液中NOS活性的影响. 黑龙江医药科学 2011; 34(4): 37

12 郭应禄, 胡礼泉, 男科学. 人民卫生出版社, 2004, 563

13 Carmoi T, Skopinski S, Constans J,et a1. Priapism and low molecular weight heparin. Case report.Rey Med Interne2001; 22(10): 1002-1003

14 曹磊, 谭颖, 吕继成, 等. 肝素诱导的血小板减少症. 中国血液净化 2009; 8(3): 163-166

（2013-12-25收稿）

The pathogenesis of ischemic priapism induced by intravenously guttae polysaccharide sulfate

Yuan Yiming1△, Peng Xiaohui2△, Wang Gang1*, Cui Wanshou1, Peng Jing1, Zhang Zhichao1, Gao Bing1, Song Weidong1, Xin Zhongcheng1, Zhou Liqun11. Urology Department of Peking University First Hospital, Peking University Urology Institute, Beijing 100034, China;
2. The NO.1 Hospital of Qinhuangdao

Wang Gang, E-mail: drwanggang@163.com, Tel: 13701323008

ObjectiveTo investigate the clinical characteristic and mechanism of ischemic priapism induced by intravenous Polysaccharide sulfate.MethodsThe medical history, characteristic of clinical manifestation, results of laboratory examination and treatments of nine patients with ischemic priapism induced by intravenous polysaccharide sulfate were comparatively analyzed and summarized. The case-reports of ischemic priapism in published literature of Wangfang Med database were reviewed.ResultsThere were 49 case reports for patients with ischemic priapism induced by intravenous polysaccharide sulfate in Wanfang Med database. For nine patients treated in our hospital, 3 patients had priapism during 24 hours after intravenous polysaccharide sulfate, the others had priapism during 2-7 days after intravenous polysaccharide sulfate, and their blood routine examination and coagulation function test results were normal. For the 49 patients from reviews, 3 patients had priapism during 24 hours after intravenous polysaccharide sulfate, the others had priapism during 2-20 days after intravenous polysaccharide sulfate and the 2 patients had hypercoagulability. ConclusionAfter intravenous polysaccharide sulfate, the blood state in corpus cavernosum transitted to hypercoagulability, which resulted in priapism. The treatment to priapism should be proceeded in time.

Polysaccharide sulfate; priapism

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.03.009

R 698.1

△: 共同第一作者

*通讯作者, E-mail: drwanggang@163.com; Tel: 13701323008