糖尿病勃起功能障碍发病机制的研究进展

2014-01-23马文君综述王传航审校

中国男科学杂志 2014年11期

关键词：海绵体阴茎平滑肌

马文君综述王传航审校

中日友好医院男科（北京 100029）

糖尿病勃起功能障碍发病机制的研究进展

马文君综述王传航审校

中日友好医院男科（北京 100029）

勃起功能障碍（eretile dysfunction，ED）是指男性在性刺激下，持续或反复不能达到或维持足够阴茎勃起以完成满意性交，在男性糖尿病（diabetic mellitus，DM）患者中，是一种比较常见的并发症。近几年来随着糖尿病发病率的逐年提高，受此困扰的男性患者的就诊率也随之增高，糖尿病勃起功能障碍也越来越受到人们的关注。本文仅就近年来糖尿病ED发病机制的研究进展作一综述。

一、阴茎勃起的生理基础

阴茎的勃起是一个复杂的过程，由多个系统共同参与完成，首先该过程受到神经内分泌系统的调节，再由阴茎动、静脉及阴茎海绵体发生一系列的血流动力学变化。其中阴茎组织拥有正常的生理结构基础是完成这一过程的必要条件。勃起过程中，阴茎海绵体平滑肌舒张，使血流经阴茎动脉不断流入阴茎海绵窦中，海绵窦间隙扩张，阴茎肿胀，白膜受压，使得海绵窦与阴茎背静脉之间的沟通静脉受压，限制了阴茎海绵体内血液的流出，血管内回流阻力升高，阴茎静脉中的血液不能外流，造成阴茎内血压的升高，最终产生坚硬的勃起[1]。

二、糖尿病ED的发病机制

大量研究表明，糖尿病勃起功能障碍是多种因素相互联系、相互作用的结果，基本上可归纳为以下6个主要方面。

（一）血管因素

首先，糖尿病往往会对患者的微小血管及大血管造成损伤，使其发生病变，而这些病变对糖尿病ED的发生则有着重大的影响。糖尿病患者周围血管的病变会导致动脉血流供应的减少、血管壁弹性纤维的糖化反应，从而使海绵体窦状血管舒张受限，引起流经海绵体的血流减少，造成局部的低氧血症，这些都会或多或少的影响到阴茎的勃起功能[2,3]。糖尿病病人血液中高浓度的葡萄糖还可以在活性氧的作用下发生氧化，损伤破坏血管内皮细胞的生理结构，进而导致血管内皮细胞功能障碍。在对大鼠进行的研究当中，正常对照组大鼠阴茎海绵体组织中的还原型谷胱甘肽（GSH）的含量较糖尿病组大鼠明显增多，同时糖尿病组大鼠谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活力也对之正常组有所降低，以上均提示糖尿病ED大鼠抗氧化能力的下降，即阴茎组织中氧化-抗氧化平衡失调，活性氧和细胞内各种成分发生相互作用，引起某些膜和酶功能的改变，最终造成阴茎海绵体组织血管内皮细胞结构的损伤[4]。

（二）神经因素

导致糖尿病ED的另一个重要因素为糖尿病神经病变。糖尿病ED男子外周神经和自主神经病变的发病率要显著高于勃起功能正常的糖尿病男子，糖尿病性勃起功能障碍还可以发生在神经病变症状出现之前。糖尿病ED患者神经病变的主要表现为脱髓鞘改变和神经周细胞（perineurial cells）基底膜增厚[5]。此外糖尿病患者多处于高血糖状态，进而导致阴茎海绵体的神经损伤，神经原型一氧化碳合成酶（nNOS）神经纤维的分布减少，参与完成阴茎勃起的基本环节遭到破坏，而反应性升高的NGF（神经营养因子家族中的一员）又不足以完全修复受到损伤的神经，从而导致了阴茎勃起所需神经的进一步损害[6]。

（三）海绵体平滑肌因素

苏宏伟等[7]进行的DM大鼠实验表明，阴茎海绵体缝隙连接蛋白43（即Dx43）是阴茎组织中重要的连接蛋白，多用于协调各个阴茎海绵体平滑肌细胞之间的同步舒张，对诱导阴茎海绵体平滑肌松弛及维持阴茎的正常勃起有着重要的影响。然而DM大鼠阴茎海绵体组织中Cx43表达明显比正常组降低，因此他们认为缝隙连接异常是导致DM大鼠ED的重要原因之一，故对缝隙连接的进一步研究，将有助于改善糖尿病ED患者的勃起功能，对指导临床用药治疗也会起到极大影响。Cellek等[8]通过实验认为表型蛋白A-actin与海绵体平滑肌的收缩功能密切相关，同时A-actin表达量的减少则标志着细胞由收缩型向合成型的转化，而DM患者体内其表达量下降明显，故其阴茎海绵体平滑肌的收缩功能明显减弱，因此造成DM并发症ED的发生。

（四）神经递质因素

阴茎勃起是在神经系统控制下血管变化的过程，因此神经递质在这一过程中起到了相当重要的作用，然而这一作用却往往容易被人们所忽略。现代研究普遍认为一氧化碳（NO）是阴茎勃起过程中的主要神经递质，而NO及其介导的海绵体松弛则是阴茎勃起的核心环节。男子受到性刺激时，阴茎海绵体内的副交感神经、非肾上腺素非胆碱能神经末稍及血管内皮细胞会在一氧化碳合成酶（NOS）的催化作用下合成并释放大量NO[9]。NO在神经元细胞间承载着传递神经冲动的任务，一旦缺失，将直接影响阴茎的勃起，造成勃起功能的障碍。Seftel等[10]就发现糖尿病病人阴茎组织内晚期糖基化终末产物（AGEs）含量上升明显，该AGEs可与细胞内的蛋白发生交联并且抑制各种蛋白的表达功能，NOS作为蛋白酶的一种，也会受到AGEs的影响，从而使得NO的合成释放量下降，除此之外，AGEs还会造成游离ON的灭活，进一步造成阴茎勃起过程中主要神经递质的缺失[11]。而AGEs含量的大幅升高，同时提示它可能加重糖尿病患者的血管病变和神经病变，进而引起糖尿病ED。Usta等[12]也通过糖尿病大鼠的动物实验证明通过抑制AGEs的产生，可达到改善糖尿病大鼠的勃起功能的目的。

（五）内分泌因素

王海鹏等[13]认为男性体内的睾酮可直接作用于阴茎海绵体平滑肌细胞上的雄激素受体，从而达到维持平滑肌细胞正常的细胞形态和功能的目的，而糖尿病导致的高糖状态则会造成患者睾丸组织、性腺分泌轴等重要内分泌机制的功能损伤，进而影响到患者睾酮的合成与分泌，最终导致糖尿病患者体内雄激素水平的降低，继而引发勃起功能障碍。Dinulovic等[14]认为糖尿病导致的长期高糖状态会严重影响下丘脑-垂体-性腺轴的正常生理功能，引起促性腺激素分泌量的减少，尤其是垂体卵泡刺激素（FSH）分泌量减少，进而导致睾丸间质细胞数量的减少和形态的改变，生精小管数目减少，支持细胞变性改变，从而引起机体雄激素合成能力的下降，一氧化碳合成酶（NOS）活性的减低，最终导致阴茎的勃起功能下降。

（六）社会心理因素

随着社会进步，人们的生活压力越来越大，对于糖尿病患者来说，长期的服药、控制饮食、与疾病斗争更是消耗了他们大部分的精力。加之近年来糖尿病的发病年龄逐年递减，许多中青年糖尿病患者更是倍感来自社会及家庭的压力，使得许多患者处于抑郁状态。人类的性活动多受到大脑皮层、下丘脑、边缘系统等综合控制，当人的情绪发生改变时，大脑皮层和边缘系统就会产生兴奋或者抑制的信号，传达到阴茎，进而影响阴茎的勃起[15]。因此糖尿病患者长期处于的抑郁状态对ED的发生有着极为重大的影响。有调查研究指出11%的糖尿病ED患者存在着明显的抑郁症状[16]，如De Berardis等[17]就对670例糖尿病患者进行了随访，从中发现患者的抑郁症状及器质性病变，都是导致糖尿病ED发病的重要影响因素。我们可以认为，糖尿病是一种慢性的、全身性的疾病，同时也是一种社会性的疾病，它影响了人体细胞和组织代谢的同时，也影响了机体心理状况，治疗糖尿病，需要包括生物学、社会学、心理学等全方位的共同参与[15]。

三、总结

既往的研究已经对糖尿病性ED的发病机制有了一定的认识，然而在大量的实验当中也存在着各种各样的不足，首先是试验用动物造模方式及标准的不统一，造模成功后检验指标的不一致等，其次是对于已知发病机制研究的重复率高，而对于未知机制研究的不足也渐渐显现出来。现今主要的研究方向还是放在了各个系统对糖尿病ED发病机制的影响，再做此类研究能够更多的考虑未知的不甚明确的部分，以弥补现行各个发病机制研究的缺憾之处，做到更加细致的分析。只有明确发病机制，才能更好的指导临床应用。

在糖尿病性ED的治疗方面，控制血糖、改善勃起是基础治疗，还有更多的患者则选择寻求中医药治疗。然目前中医界对于糖尿病ED的重视远远不够，而且存在者许多这样或者那样的问题。第一，由于勃起功能障碍的观察指标不同，部分临床研究仅仅停留在一般的临床经验总结或者疗效的观察上，因此可信度较低；第二，临床动物实验缺乏规范统一的设计，使得结论可靠性下降；第三，对于中医来说，多数临床研究用药源于个人临床经验，方药使用差别较大，其总结的经验他人重复应用率低。所以，加强中医药治疗糖尿病性ED的机制研究非常必要。

糖尿病; 勃起功能障碍

1 Goldetein I, Jones LA, Belkoff LH,et al.Mayo Clin Proc2012; 87(9): 843-852

2 De Young L, Yu D, Bateman RM,et al. J Androl2004; 25(5): 830-836

3 Richardson D, Vinik A.Curr Diab Rep2002; 2(6): 501-509

4 刘丽, 王文进, 朱浩, 等. 解剖学报 2010; 41(6): 872-875

5 李江源. 中华内分泌代谢杂志 2007; 23(5): 472-474

6 陈赟, 戴玉田, 孙则禹,等. 南京大学学报•自然科学版2006; 42(5): 463-469

7 苏宏伟, 孙龙云, 李向东, 等. 山东医药 2010; 50(45): 27-28

8 Cellek S, Bivalacqua TJ, Bumett AL,et al. J Sex Med2012; 9(11): 2770-2784

9 朴元林, 梁晓春. 中国中医药信息杂志 2008; 15(12): 102-103

10 Seftel AD, Vaziri ND, Ni Z,et al. J Urol1997; 50(6): 1016-1026

11 Bucala R, Tracey KJ, Cerami A.J Clin Invest1991; 87(2): 432-438