矿物质及微量元素在骨质疏松症发病中的作用研究进展

阮建伟 孔劲松 宫小康 郏舜杰 潘伟波

矿物质及微量元素在骨质疏松症发病中的作用研究进展

阮建伟 孔劲松 宫小康 郏舜杰 潘伟波

骨质疏松症（osteoporosis）是以骨量减少、骨质微观结构退化为特征的全身性骨骼疾病。根据世界卫生组织的解释，骨质疏松症被定义为采用双能X射线吸收仪（DXA）测量时，骨密度（bone mineral density，BMD）平均低于健康成人2.5个标准差或以上的BMD峰值。“明确的骨质疏松症”的诊断与至少一种脆性骨折相关。全世界大概有超过20亿的人受骨质疏松症的影响，其中每年约200万患者因此发生髋部骨折和其它骨质降低性骨折（如椎体压缩和Colles骨折）。骨质疏松性骨折发病率高、治疗难度大、再次骨折概率大和病死率高，其发生与骨强度下降有关，而骨强度由骨密度和骨质量决定[1]。目前已有许多有关矿物质及微量元素在骨质疏松症发病中作用的研究报道，本文就这一领域中的相关研究进展作一综述。

1 遗传因素

最近有一些研究发现了骨质疏松症的遗传基础，尤其是在绝经后的妇女中。BMD、质量及骨转换均受遗传因素影响，因此遗传因素可促进骨质疏松症的发生和发展。已知母亲患有骨质疏松症时女儿的BMD较低。流行病学研究和荟萃分析已经鉴定了几个和骨质疏松症的风险有关的候选基因[2]。流行病学研究表明，多达30种不同的基因可能与罹患骨质疏松症有关[3]。例如，在一项有944例西班牙更年期妇女的研究中，亚甲基四氢叶酸还原酶基因中一个功能多态性MTHFR基因Ala222→Val显著地与椎体骨折的发生率增加相关。进一步与骨生理有关的基因研究可能需要一个相关的基因测试工具，以用于预防和治疗骨质疏松症[4]。

2 内分泌因素

原发性骨质疏松症通常发生在绝经后的女性或卵巢切除术后雌激素缺乏的年轻女性中。虽然继发性骨质疏松常发生在75岁以上男性和女性，但也可发生在患有各种疾病或长期使用如糖皮质激素等药物的年轻人中。

雌激素水平降低导致破骨细胞分化和骨吸收功能增强，是绝经后妇女发生骨质疏松症的主要机制[5]。对已患有骨质疏松症的患者或具有几个可预示骨质疏松症会进一步发展的危险指标的患者中，可使用雌激素类似物作为治疗药物或选择性雌激素受体调节剂（SERMs）作为预防措施。而男性睾酮水平降低，并不一定与BMD减少相关。

3 运动因素

运动是预防骨质疏松症的一个重要因素[6]。在运动过程中骨承受更多的压力，可使骨重塑和骨量增加。然而，由于运动有导致骨折的风险，因此已被诊断患有骨质疏松症的患者，其运动计划必须与医生合作制定，以防止运动中骨折的发生。

4 骨矿物成分与骨质疏松症

骨组成中包含与有机基质相关的磷灰石。简单的矿物晶体混合物的简化表达式为Ca10（PO4）6（OH）2。然而，每一个相互作用的化学成分均可与来自体内基质的其它竞争离子交换。因此，钙离子可被其他二价金属离子取代，如镁、锶、钡、锌、镍、锰、钴或铅离子等。其他三价金属如铝等只存在于晶体表面。当组织暴露于焦磷酸或二膦酸盐时，磷酸三价阴离子可与其在骨表面进行交换。一价的羟基也可被其它离子取代，例如来自氟化物或溴化物的离子[7]。显然，环境条件可影响人骨中金属浓度的检测。

5 矿物质和维生素对骨质疏松症的生物作用

人体内含钙1 000～1 500g，其中99%位于骨组织中，以羟基磷灰石形式存在。因此，钙是影响骨量的重要常量元素，要预防和治疗骨质疏松症，必须注意适量补充钙剂[8-9]。由于钙是骨形成的主要矿物质，现在认为缺钙或钙摄入量少是发生骨质疏松症的一个重要因素，且会增加骨折风险。然而，有研究显示相比于低钙摄入量的国家（印度等发展中国家），骨质疏松症和髋部骨折更多发生于高钙摄入量的国家（美国等发达国家）。这些区域差异可能与钙以外的其他饮食成分有关，因为一些研究表明单纯补钙或补充钙结合维生素D对绝经后女性有积极作用。一项纳入29个随机临床试验及63 897例受试个体的荟萃分析表明，50岁以上个体的最佳预防疗法是每天服用至少1 200mg的钙和800U的维生素D[10]。现认为维生素D可以通过提高钙的吸收并在生理范围内对维持甲状旁腺激素（PTH）的水平起着一定的作用。

最近的研究发现，仅补充维生素D对预防骨折的发生作用有限，而在发达国家的医疗实践中显示维生素K对钙的生物利用度和动力学的影响更大。在日常生活中人类通过饮食所摄取的这些维生素含量较少，这或许是仅有少量的钙运送到骨组织中，并导致老年人骨质疏松性骨折发生率增加的原因。然而，除了钙以外，已有报道发现几种其他元素也对骨骼的健康十分重要。其中一些元素被认为是人体必不可少的，如铜、硼、镁、锰、磷、钾及锌等。但是有些元素如铝、镉和铅等是有毒的，这些元素会恶化骨的质量[11]。因此，用磷灰石晶体中的镁取代钙可能会减慢骨质疏松症发生的过程，而用铝、镉或铅取代钙则会出现负面效应。

最新研究发现，绝经后女性每日铜摄入量低于0.9mg，骨密度及骨量相对较低[12]。年轻女性每日口服铜2mg，可增加胶原蛋白交联[13]。此外，镁还可通过减小羟基磷灰石矿化晶体的尺寸，防止产生过大的高脆性晶体，从而提高骨组织质量。Rude等[14]将大鼠摄入的镁降至正常需求量的25%，持续6个月后检测大鼠骨和矿化代谢变化。发现在出现低镁血症的同时，大鼠骨组织内镁含量降低27%，PTH浓度明显降低，1.25-二羟维生素D3浓度也显著降低，同时大鼠股骨和胫骨骨量减少，骨小梁变薄。Rude等[15]进一步研究证实，镁缺乏引起骨质丢失与肿瘤坏死因子（TNF）-α释放过多密切相关。

鉴于骨质疏松症严重的临床表现和高昂的治疗费用，许多研究已经评估了包括矿物质补剂和微量元素物质在内的药物对逆转或阻止骨质疏松症病情发展的作用，探索了不同因子如矿物质或微量元素对骨质疏松症的影响，并讨论了药物在骨重建周期的不同阶段中的干扰作用。人类骨代谢阶段分为：吸收期-破骨细胞占主导地位（持续约4周）；形成期-成骨细胞占主导地位（持

续约2～4个月）。

6 氟和锶对骨质疏松症的作用

现已证实，人体内微量元素平衡失调是疾病发生的病理生理基础。微量元素与骨质疏松症的发病、病理及治疗密切相关。虽然微量元素在骨组织的成分中含量甚微，但是人与动物骨骼正常生长发育的必需因子，在调节骨代谢和骨重建中起重要作用。

虽然现有文献仍不足以证明氟和锶是人类的必需微量元素，但这两个元素特别值得进一步研究[16]。过去10年的研究表明，每日剂量为10～20mg氟化物特别是药物中缓慢释放的氟化物阴离子，能增加骨小梁的BMD[17-18]。应当指出的是，较高剂量则具有潜在的毒性。因此，氟化物治疗的主要问题是治疗窗较窄。氟在骨的累积剂量应该明显低于0.4%～0.5%的骨灰量以避免氟中毒。0.2%～0.4%的骨灰含量可作为治疗窗[17]，与此对应的血清中的量为50～120μg/L（最大限度）。

Pak等[17]通过使用一个特别设计的缓释片剂，每天给予骨质疏松症患者20～25mg氟化物，在4年内成功保持血清和骨活检值在治疗的最大限度内。在他们的研究中，相比于单纯补钙的安慰剂组，233例氟化物治疗的患者中脊椎骨折发病率下降了约70%。在这种低剂量范围内，用氟化物处理可以每年增加椎体骨质密度约3%～5%[19]。因氟化物可以减少钙的生物利用度，所以在此疗法中补钙是必不可少的。体内氟化物盐在不显著影响骨吸收时，通过增加成骨细胞的功能来刺激骨形成。然而，超过治疗窗的治疗剂量则可导致较差的骨组织质量，即损害骨的生物力学性能。目前提出一种改进的可大幅增加骨量的预防性治疗，即可控的氟化物诱导的对成骨细胞的刺激与抗骨吸收剂的联合使用。在临床实践中，两种抗骨吸收药物的使用形式分别是雌激素（女性）和双膦酸盐。

联合使用雌激素和氟化物每年可增加约12%的椎体骨密度，而单独使用氟化物或雌激素，仅能分别增加约3%和4%。这表明联合使用可放大疗效[20]。将氟化物加入双膦酸盐的疗法可产生更好的疗效，即减少80%的椎体骨折发生率[21]。另一个成骨细胞刺激因子PTH与破骨细胞抑制剂如雌激素的联合使用，可显著增加BMD[22]。这一结果进一步证实了纠正骨形成和骨吸收间的失衡是一种很有用的治疗方法。

目前研究最多的破骨细胞抑制剂是锶。包括雷奈酸锶在内的锶盐可抑制啮齿类动物和猴子的骨吸收。这种效果可能源于锶对破骨细胞的直接影响。锶可单独影响骨吸收和骨形成之间的平衡。现有研究发现，单独使用锶可增加啮齿类动物和骨质疏松症患者骨小梁的形成[16]。此外，雷奈酸锶联合钙的治疗可对骨质疏松症患者产生积极的影响。

目前治疗骨质疏松症的一种新理念为分解成骨细胞与破骨细胞之间的联系。通过同时给予成骨细胞兴奋剂（如低剂量的氟化物或PTH间断给药）和破骨细胞抑制剂（如双膦酸盐或锶盐）。尽管同时使用氟乙烯和二膦酸盐可能是一种有前途的方法[21，23]，但低剂量的氟化物和锶可能对治疗有益，即使使用剂量在治疗窗下限。目前推荐同时补充高剂量的钙和维生素K及维生素D，因后两者可提高钙的利用度[24]。

7 结论

骨质疏松症是一种与遗传、内分泌功能、锻炼和营养因素有关的多因素疾病。现有的骨质疏松症研究更多地关注与骨质疏松症相关的因素，如钙的状态、维生素D、维生素K、氟化物、镁及其他矿物质元素。摄入最佳剂量维生素D、维生素K和钙对预防骨质疏松症必不可少。目前推测足量的或最佳摄入量的锌、铜、镁及锰也对预防骨质疏松症至关重要。微量元素氟和锶的主要作用分别是刺激成骨细胞和抑制破骨细胞。未来的研究需要进一步明确矿物质和微量元素预防和治疗骨质疏松症的作用机制。

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2013-12-10）

（本文编辑：沈叔洪）

318000 台州市立医院骨科通信作者：郏舜杰，E-mail：2bdr@163.com