胸腔热灌注治疗恶性胸腔积液的研究进展

李思文 综述;赵 健，崔书中 审校

(广州医科大学附属肿瘤医院胸外科，广东广州510095)

胸腔热灌注治疗恶性胸腔积液的研究进展

李思文 综述;赵 健，崔书中 审校

(广州医科大学附属肿瘤医院胸外科，广东广州510095)

胸腔热灌注;恶性胸腔积液;疗效

恶性胸腔积液是由肿瘤转移至胸膜或原发于胸膜的恶性肿瘤所致的胸膜腔积液，是晚期肿瘤患者的常见并发症。任何部位的肿瘤均可能转移至胸膜，肿瘤种植于胸膜引流淋巴阻塞是胸腔积液形成的主要原因，其中肺癌所致恶性胸腔积液居首位，其次乳腺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胃癌等，恶性胸腔积液严重影响患者生活质量和生存期，其治疗较为困难，且尚无标准的治疗方法。胸腔热灌注对治疗恶性胸腔积液有独特疗效，历经数十年发展，其临床应用已得到广泛认可。本文旨在探讨胸腔热灌注在恶性胸腔积液技术进展及疗效，并进行如下综述。

1 胸腔热灌注治疗的定义

胸腔热灌注治疗属于热疗的范畴，是指利用物理方法加热灌注液，并将灌注液注入胸腔进行热传递，使胸腔处于一定的温度并持续一段时间，最终实现杀灭肿瘤细胞及防治恶性胸腔积液的方法。在热灌注操作中，联合加入顺铂等化疗药物治疗称为胸腔热灌注化疗。

2 胸腔灌注热疗的适用范围

2.1 适应证 晚期恶性肿瘤伴发的胸腔积液;恶性心包积液;胸膜有弥漫性癌性结节者。

2.2 禁忌证 恶病质;有广泛的远处转移;伴有发热，体温＞38℃;伴有明显感染者;有出凝血功能障碍者;严重的心肺功能障碍者。

3 胸腔热灌注治疗的作用机制

主要有以下几点:1)胸腔热灌注通过热效应直接杀伤肿瘤细胞及诱导其凋亡。热疗后，肿瘤细胞的细胞膜、线粒体膜及溶酶体膜等脂层结构溶解破坏，并且其细胞的DNA复制、转录、翻译等多种分子功能受到干扰，直接导致细胞的功能紊乱和死亡［1－2］，但热灌注本身不会使肿瘤细胞染色体DNA断裂，而是通过改变染色体的结构，从而影响DNA修复来杀灭肿瘤［3］。热疗介导细胞凋亡的途径很多，如激活机体细胞因子TNF－α、FAS－L［4］，抑制Bcl－2和Bax蛋白［5］，激活P53诱导的细胞信号通路［6］等，另外，Streckfus等［7］认为，不同来源的肿瘤对热疗的应答机制也存在极大的关联;2)胸腔热灌注治疗时可以调动机体各种生物免疫活性分子，增强机体免疫功能和抗肿瘤效应。如热疗可以增加NK细胞、T细胞及树突状细胞等免疫细胞进入外周组织加强抗肿瘤功能［8－9］。并且，高热可直接导致热休克蛋白释放，刺激机体产生免疫应答［10］，而热休克蛋白引起的免疫应答，则由热休克因子刺激热休克基因表达的结果［11］;3)胸腔热灌注可引起胸内抗纤溶和促进纤维素凝聚的作用，增加纤维素在胸膜面沉积的可能，加上灌注液在胸腔的物理冲涮作用，共同加速胸膜纤维化，促进脏壁层胸膜粘连和胸膜腔闭锁。其还可以改善胸膜血液循环，促进胸膜小静脉及淋巴管内堵塞的组织细胞碎片及癌栓的清除，有利于胸腔积液吸收［12－13］;4)胸腔热灌注化疗可以增强化疗药物的抗肿瘤作用，协同杀灭肿瘤细胞。Baek等［14］研究认为热化疗可能通过曲古抑菌素 A减少A172细胞依赖生存的转录调控因子信号转录和STAT3的磷酸化水平，最终导致 A172细胞凋亡。Debes等［15］发现热疗可以协同增加烷基化药物顺铂的毒副反应，却不增加拓扑异构酶Ⅱ抑制剂毒副反应。

4 胸腔热灌注技术方法的变迁

胸腔热灌注方法的发展演变过程，实质就是对热疗杀灭肿瘤细胞的机制探索和现代治疗设备不断改进和发展的过程，根据应用的技术方法和灌注模式的不同，目前胸腔热灌注技术方法主要有以下几种。

4.1 灌注液加热后直接灌注法 此方法一般运用在开胸手术的病例，先将恶性胸腔积液引流体外后，随即将预热的灌注液灌入患者胸腔，保留一定时间后放出或让其自然吸收，治疗过程中可结合体位的改变，使灌注液分布均匀，充分接触。这类技术方法较简单，无需特殊设备，有一定疗效。但由于机体具有体温调节功能，且敞开胸腔，灌注液热量丢失快，保持胸腔内治疗温度的持续时间短，因此该法发展及疗效均受限制。

Shigemura等［16］研究以手术联合此技术治疗肺癌合并胸膜转移患者的疗效，认为此法可行、安全而有效。张万儒［17］以45℃的含顺铂60～80 mg的灌注液对恶性胸腔积液患者行胸腔局部热疗1 h，胸腔积液控制有效率为70.97%。Ried等［18］以42℃灌注液对恶性胸腔积液患者行直接胸腔热灌注治疗1 h，发现灌注液中顺铂浓度100 mg·m－2为佳，而150 mg·m－2却不能使血药浓度继续升高。

4.2 胸腔灌注液内生场持续加热或高频电磁场加热灌注法 即胸腔留置灌注管后，让患者仰卧于内生场或高频电磁场热疗机治疗床上，待内生场升温后将温热的灌注液灌入胸腔，治疗结束后放出灌注液。此法可使胸腔内高温维持一定时间，但胸腔内实际温度不能精确测量，且每次治疗耗时较长，在临床上推广较难。

怀淑君等［19］应用内生场加热灌注法研究对比热疗联合胸腔灌注顺铂与单纯胸腔灌注顺铂治疗恶性胸腔积液的临床疗效，发现以41.5℃的热灌注化疗，胸腔积液控制有效率85.7%，明显高于单纯胸腔灌注的43.9%。王战营等［20］采用高频电磁场治疗机对恶性胸腔积液患者行胸腔热灌注化疗，采用温度为42～44℃灌注1 h，胸腔积液控制有效率为83.3%，优于单纯胸腔灌注的50.5%。熊锐华等［21］采用高频热疗机治疗33例恶性胸腔积液患者，以43℃灌注1 h，结果应用奈达铂80 mg胸腔积液控制有效率为89.5%，顺铂80 mg则为85.7%，两者相近，但毒副反应奈达铂较少。上述研究提示铂类化疗药物剂量有可能以每次80～100 mg更为适宜，奈达铂效果更好。

4.3 恒温水浴箱热交换循环灌注法 即采用恒温水箱或持续加温灌注液到一定温度，用动力泵将灌注液泵到患者胸腔治疗后，遂又将灌注液引流出体外通过外内管路进行热量交换，进而达到持续或间断的循环灌注。这种方法改进了灌注液的加热方式，有效调节了灌注液温度。此法弥补了单纯加热或内生场加热的不足，且胸腔灌注液处于流动状态，便于化疗药物与病灶充分接触。但此法对灌注速度的调节要求较高，暴露出灌注缓慢又不能补充机体的热量散失、灌注过快温度又达不到设定的高度的缺点，往往不能达到持续灌注的目的，可控性较差。

康明强等［22］对循环胸腔热灌注治疗肺癌胸腔积液及其机制探讨中，其运用的胸腔热灌注系统是这种治疗方法的典型。他用人工经皮胸腔内插入温度监测探头(误差≤0.5℃)，实时监测胸腔内水温，以90℃水箱作为调剂热交换的热源，并根据胸腔内温度调节循环泵流量保持胸腔内水温(43±0.5)℃，灌注治疗时间为1 h。他发现经治的45例恶性胸腔积液患者胸腔积液控制有效率达100%，并且生活质量、生存期等均有提高。de Bree等［23］与Yellin等［24］以此种灌注模式对控制恶性胸腔积液研究也取得较满意的效果。Refaely等［25］用这种灌注技术探索胸腺瘤胸膜转移患者行胸腔热灌注化疗的疗效，设置入腔温度为40.3～43℃，认为此法可延长Ⅳa期胸腺瘤患者生存期，但其只是一个低样本量的研究报道。

4.4 高精度持续循环热灌注治疗法 由于恒温水浴箱热交换循环灌注法的可控性较差，较难达到持续灌注，因此高精度持续循环灌注治疗法应运而生。此方法要求专用的高精度控温胸腔热灌注化疗设备，设备也采用内外2条循环管路，内外管路均为密闭的循环系统，经过高精度温度传感器测定进出胸腔灌注液温度，由电脑调节加热器补充内循环管路的损失热量。该系统自动化操作，多点控温，使得此种治疗方法更简便，更客观，更可靠。目前已有多种循环热灌注机型投入临床使用，装置尚无统一标准，但各种机型设备的关键部分基本由灌注动力泵、热交换器、温度监测器、流量调节阀及管道系统等组成。

目前临床应用的高精度持续循环灌注机型有多种，各种系统治疗效果有差异。如朱延光等［26］采用TRL型体腔循环热灌注机，设置灌注温度为41～42℃，个性化选择化疗药及剂量，对28例恶性胸腔积液患者行胸腔循环热灌注50～60 min，取得胸腔积液控制总有效率94%以上的良好效果，缓解期(6～22个月)延长，肿瘤标志物水平明显下降。郭海周等［27］在探讨最佳胸腔热化疗灌注模式中，采用RHL－2000A/B型体腔热化疗灌注机，设置灌注温度42℃、时间至少1 h的模式，让49例恶性胸腔积液患者接受胸腔热化疗，分为手术组18例(手术切除病变，术后连续灌注)、循环热灌注组8例(胸腔闭式引流术，术后循环灌注)和非循环热灌注组23例(胸腔穿刺术，术后保留灌注后持续引流)，发现各组总有效率分别为100.0%、88.8%、69.5%，得出胸腔内热灌注的治疗模式以手术切除病变后连续循环灌注为佳的结论。有研究［28］认为手术联合42℃胸腔热灌注化疗1 h治疗转移瘤所致的恶性胸腔积液患者，疗效满意，前景广阔。

5 胸腔热灌注治疗目前存在的问题和前景展望

胸腔热灌注治疗的推广应用仍存在一些问题。如:没有测温就没有热疗，而人体轮廓、血流量变化影响热量分布，因此测量胸腔内灌注液温度及其分布情况尚不清晰，无损、低廉、操作简便、精确度高的测温方法仍需探究;随着热灌注在同一病例应用次数的增加，机体对热的敏感性降低，产生热耐受，使得热灌注应用受限;胸腔热灌注化疗可促进胸腔内血管能吸收灌注液中的化疗药物成分，在灌注温度低于43℃时，其控制胸腔积液疗效亦佳，但作为一种局部而非全身治疗的方法，会造成全身化疗时药物剂量的控制受到影响;胸腔热灌注治疗安全性虽高，但仍有一些不可避免的并发症和毒副反应。

胸腔热灌注治疗恶性胸腔积液疗效显著，在预防肿瘤复发转移、提高患者生活质量、延长生存期等方面取得了很大成就。21世纪以来，胸腔镜外科迅速发展，对胸膜肿瘤或转移瘤诊断有很高的敏感性及特异性［29］，在其辅助下行胸腔热灌注治疗，适应证更广，优势更明显。如对有胸膜粘连或胸膜局限小病灶合并恶性胸腔积液的患者，行胸腔镜直视下胸膜粘连松解、血块清除，或胸膜局限病灶切除术后胸腔热灌注化疗，其个体化的治疗方式更理想;其同时解决了恶性胸腔积液诊治中的一些难题，避免了开胸手术给患者带来的巨大创伤，有良好的应用前景和推广价值。

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10.3969/j.issn.1673-5412.2014.02.032

R730.6;R730.58

A

1673－5412(2014)02－0174－04

广东省科技计划项目(编号:2012B061700048)

李思文(1986－)，男，硕士在读，主要从事肺癌综合治疗方面的研究。E-mail:li_siwen1987@126.com

赵健(1963－)，男，博士，主任医师，主要从事肺癌综合治疗方面的研究。E-mail:zj_hjh@163.com

2013－06－07)