急性心肌梗死介入治疗后突发血小板减少症1例：“凶手”是肝素还是替罗非班？

曹天庆，徐亚伟

1 临床资料

患者男性58岁，因“上腹部不适，背痛1天”于2013年6月25日入院，患者在急诊心电图提示：Ⅱ、Ⅲ、aVF导联ST段抬高，I、aVL、V2～V6导联ST改变；超敏肌钙蛋白T：3.720 ng/ml。既往有高血压病史、胃窦炎病史、吸烟史40年。否认血小板减少性疾病病史。入院后予以强化抗凝抗血小板治疗：阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg、低分子肝素6150 iu、替罗非班6 ml/h泵入。入院第二天行冠脉造影提示左冠状动脉前降支（LAD）近段90%狭窄，回旋支（LCX）中远段完全闭塞，于LCX置入支架。术后患者血压偏低，予以多巴胺静滴维持，并继续替罗非班（欣维宁100 ml，含盐酸替罗非班 5 mg与氯化钠 0.9 g）持续泵入。7月2日查心电图提示下壁导联ST段再次抬高，肌钙蛋白较前稍有升高（0.840 ng/ml），于7月3日复查冠脉造影提示原支架内闭塞，再次置入支架。术后继续替罗非班（欣维宁）泵入维持治疗，常规阿司匹林+氯吡格雷+低分子肝素继续使用。但术后5 h内复查患者血常规提示血小板降低，最低至8×109/L，立即停用欣维宁，并密切观察患者有无出血情况。24 h内反复查血常规示血小板由8×109/L升至60×109/L，请血液科会诊后，予以甲强龙（注射用甲泼尼龙琥珀酸钠）40 mg bid 静推，后血小板逐渐恢复正常至362×109/L。

2 讨论

在临床工作中，如果患者出现血小板减少，排除多方面的原因，比如患者本身是否存在血小板减少的相关疾病，包括特发性血小板减少性紫癜、骨髓增生异常综合征等；或者一些抗凝（肝素）、抗血小板药物（替罗非班）等药物的使用。

针对该病例，患者“急性心肌梗死”诊断明确，但两次冠脉造影介入治疗尤其第二次造影提示支架内再闭塞、术后血小板减少是该病例的特点。相同的是两次造影均使用了肝素，且术后均使用了替罗非班，不同的是患者第一次造影后使用替罗非班并未引起血小板减少（172×109/L），而第二次使用后却在很短时间内（5 h）出现了严重的血小板减少症（8×109/L）。而停用替罗非班后，24 h内连续两次复查血常规提示血小板进行性升高至逐渐恢复正常。该患者既往无血小板减少的相关病史，入院常规检查血小板计数正常（189×109/L），以上特点均提示该患者的重度血小板减少症是由于抗凝抗血小板药物的使用引起。

而在该患者的药物使用中，阿司匹林、氯吡格雷及低分子肝素在入院后均长期使用，考虑患者血小板减少发生的时间节点，相关的药物变化只有冠状动脉造影时间的肝素以及替罗非班。

肝素诱导血小板减少症（HIT）是由肝素-血小板因子4（PF4）抗体介导的免疫反应，可表现为严重的血小板减少和发生血栓形成。肝素暴露后可致IgG抗体形成，而IgG抗体又可识别位于血小板表面由PF4和肝素构成的PF4/H复合物。一旦PF4/H复合物与血小板FCγⅡ（IgG）受体相结合，将导致血小板激活和释放促凝物质—血小板源性微颗粒，从而消耗血小板引起血小板减少[2]。最终凝血酶生成显著增多并发生静脉或动脉血栓。HIT按开始使用肝素至血小板减少的时间可分为速发型、经典型、迟发型，其特征性的血小板计数降低一般发生在初始给予肝素的5～10 d，尤其围手术期的肝素（经典型HIT）[3]。速发型HIT指血小板计数突然下降（24 h内），发生于近期曾暴露于肝素（一般为1个月内，偶可长达100 d）而使患者存在HIT抗体[3,4]。HIT常见的并发症为血栓形成，且一般发生于血小板减少前，而血栓事件多为深静脉血栓或肺栓塞，但也有发生心肌梗死的动脉血栓栓塞事件的可能[5]。该患者血小板减少发生在初次接触肝素后第8 d、再次接触肝素后的24 h内，表现为血小板减少之前的心肌梗死。根据4Ts评分标准[6]，该患者血小板减少＞50%，有新发血栓形成，但不能排除替罗非班引起的血小板减少，故4Ts评分为7分，属于高可能性。由于没有进行如5羟色胺释放测定（SRA）和肝素诱导的血小板激活试验（HIPA）等特异性的实验室检查[7]，只能高度怀疑HIT的可能性。而治疗方面，当4Ts评分提示中高度可能时，需立即停用肝素并改用维生素K拮抗剂以外的抗凝治疗，且除非有严重出血或高出血风险，均应尽量避免血小板输注[8]。

替罗非班是一种GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，目前关于GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂引起血小板减少的机制尚不明确，多认为可能由于血液中预先存在血小板表面抗体，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可以诱发血小板表面糖蛋白受体的变构，导致产生新的抗原决定簇，从而被在血浆中已经存在的抗体识别结合而被清除[9]，目前已有研究者从替罗非班诱导血小板减少症（GIT）患者血清中检测出高滴度的相关IgG抗体，证实其与免疫反应有关。GIT是指替罗非班应用24 h内，发生的血小板计数＜100×109/L。＜100×109/L定义为轻度，＜50×109/L为重度，＜20×109/L为极重度。大量研究表明GIT一般发生在1～24 h内，且在1～6 d内即可恢复至正常值。临床实践中，由于相关抗体监测的敏感性及特异性仍未确定[9]，故诊断时需排除HIT的可能性。而当发生血小板减少之后，停用替罗非班是一切后续治疗的基础，并且需要根据有无出血并发症而调整阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素等的使用，甚至急诊的血液净化，而目前激素及免疫球蛋白的应用疗效并不肯定[9]。

针对该患者而言，由于实验室检查的限制，未能进行相关抗体的监测，对GIT或HIT的诊断造成了一定困扰。但结合该患者的两次肝素接触史，以及血小板减少发生的时间，尽管患者出现的是HIT极少发生的冠状动脉栓塞事件，但仍偏向于HIT的诊断。而治疗发面，两者均提倡立即停用相关药物，并密切观察患者有无出血等倾向，必要时输注血小板治疗。在本病例中，我们针对血小板减少而停用了替罗非班，并加用了甲强龙的治疗，最终在血小板减少发生后的4 d左右，患者血小板计数恢复至正常，且没有发生严重的出血并发症，而对心肌梗死后的双联抗血小板治疗也没有产生影响，这对预防该患者出现严重心血管不良事件有重要意义。当然，我们更应该从这份病例中学习到更多的经验，比如在应用抗凝抗血小板治疗时，应该根据CRUSADE等出血评分进行出血风险的评估；以及在应用肝素或替罗非班等抗血小板药物时，应该对药物诱导血小板减少症更加重视，以做到早发现、早诊断、早治疗，而避免严重的不良事件的发生。

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[5]Greinacher A,Farner B,Kroll H,et al. Clinical features of heparininduced thrombocytopenia including risk factors for thrombosis[J].Thromb Haemost,2005,94(1):132-5.

[6]Warkentin TE,Linkins LA. Non-necrotizing heparin-induced skin lesions and the 4T’s score[J]. J Thromb Haemost,2010,8(7):1483-5.

[7]Warkentin TE,Sheppard JA,Moore JC,et al. Laboratory testing for the antibodies that cause heparin-induced thrombocytopenia: how much class do we need[J]? J Lab Clin Med,2005,146(6):341-6.

[8]赵永强. 肝素诱导的血小板减少症诊断与治疗常见问题[J]. 中国实用内科杂志,33(5):366-8.

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