高尿酸血症的治疗进展

于方

(济南军区青岛第一疗养院疗养三科，266071)

高尿酸血症的治疗进展

于方

(济南军区青岛第一疗养院疗养三科，266071)

多年来，慢性痛风患者高尿酸血症的治疗主要依赖黄嘌呤氧化酶抑制剂及传统促尿酸排泄药，但有相当比例的高尿酸血症患者不能达到推荐控制目标或因不良反应，使以上药物应用受到限制。新型非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂、新型促尿酸排泄药及尿酸氧化酶在治疗高尿酸血症及痛风上有很大的应用前景，本文主要就几类新型药物的临床应用进行综述。

高尿酸血症；痛风；降尿酸药物

高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)是指嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄障碍引起血尿酸浓度超过正常值所致的疾病。痛风是由于血清尿酸浓度超过溶解度，致使尿酸以尿酸单钠结晶形态沉积在关节和其他组织中所引起的炎症性关节炎。高尿酸血症为痛风发生的最重要的生化基础，不过在血尿酸水平持续增高的人群中，仅有10%左右罹患痛风性关节炎，大多为无症状性(即无痛风的相关症状)高尿酸血症。《2010年中国痛风临床诊治指南》指出，痛风包括3个自然病程：无症状高尿酸血症、急性痛风性关节炎和慢性痛风。高尿酸血症和痛风虽然是应该加以区别的两个概念，但都存在如何降低尿酸的问题。

血尿酸的平衡取决于嘌呤的吸收和生成与分解和排泄。体内的尿酸20%来源于富含嘌呤食物的摄取，摄入过多可诱发痛风发作，但不是发生高尿酸血症的原因。体内的尿酸80%来源于体内嘌呤生物合成。在嘌呤代谢过程中，各环节都有酶参与调控，一旦酶的调控发生异常，可发生血尿酸增多或减少。这类患者在原发性痛风人群中不足20%。在原发性痛风中，80%～90%的发病直接机制是肾小管对尿酸盐的清除率下降，包括肾小管分泌下降及重吸收增多。

1 治疗目标

不同患者依据其临床不同阶段应制定不同的治疗目标。将血尿酸维持在327 μmol/L以下对于具有痛风石的慢性患者尤为重要，将有助于痛风石的缩小，甚至消失[1]。目前一般认为，频发的急性痛风性关节炎＞2次/年、或有临床或影像学查到的痛风石、或有痛风性泌尿性结石、或慢性持续性痛风性关节炎、或严重难治的急性痛风发作(如慢性肾功能衰竭或慢性肾脏病3期患者痛风)、或尿酸产生过多者需进行降尿酸治疗。无症状的高尿酸血症如有急性血尿酸产生过多(如白血病化学治疗时)，血尿酸＞714 μmol/L(12 mg/dL)，24 h尿尿酸＞6.545 mmo1(1 100 mg)者应进行降尿酸治疗。无症状高尿酸血症合并心血管危险因素或心血管疾病时，如血尿酸值＞476 μmol/L，则给予生活指导加药物治疗；如无心血管危险因素或心血管疾病，血尿酸值＞535.5 μmol/L则给予生活指导加药物治疗[2]。“目标治疗”(treat-to-target)策略已引入痛风的治疗理念。在痛风的治疗方面，强调其长期治疗目标是治愈，即要将血尿酸水平控制在360 μmol/L(6 mg/dL)以下，以溶解已形成的尿酸盐结晶并预防新的晶体形成。但对于已有大量痛风石的慢性痛风患者，为加速痛风石的溶解，目标控制值应降至238 μmol/L以下。

2 新型降尿酸药物

1)别嘌呤醇是目前应用最广的降尿酸药物。别嘌呤醇为竞争性黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成产生降尿酸作用。不过，有相当比例的高尿酸血症患者接受别嘌呤醇治疗不能达到血清尿酸浓度推荐控制目标。此外，尽管别嘌呤醇的安全性较好，但其在肾功能受损患者中的副反应发生率及严重程度均有提高，故须依肌酐廓清率下调用药剂量(当然，降尿酸作用也下降)。一些国家的指南中常将别嘌呤醇作为降尿酸治疗的一线药物长期使用，但在中国汉族人中人白细胞抗原HLA-B58较为常见，对于HLA-B58阳性，有慢性肾病及用噻嗪类利尿剂的患者使用别嘌呤醇时，需警惕其可能出现的超敏反应综合征，虽然发生率仅0.1%，但病死率高达20%[3]。

非布索坦(febuxostat)是一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂，2009年2月获得美国FDA批准，用于长期治疗慢性痛风患者的高尿酸血症。别嘌呤醇(实际经由其氧化代谢物氧嘌呤醇)仅结合还原型酶且被抑制的酶可相对较快地复能，而非布索坦能同时抑制还原型和氧化型黄嘌呤氧化酶，加之形成的药物-酶复合物极其稳定，所以理论上降尿酸作用较别嘌呤醇更强。因无嘌呤样核心结构，主要适用于别嘌呤醇过敏不耐受或治疗失败者。非布索坦主要经肝代谢或轭合化，用于轻至中度肝、肾功能受损患者时都不需调整剂量。

CONFIRMS试验证明，非布索坦80 mg/d的剂量较40 mg/d的剂量及别嘌呤醇(300 mg/d或200 mg/d)的降尿酸效果明显增加，对于肾功能轻到中度受损的患者，两种剂量的非布索坦较别嘌呤醇效果更好且同样安全[4]。

对年龄≥65岁的老年痛风患者的临床观察也显示，非布索坦降尿酸效果明显优于别嘌呤醇，对于肾功能轻到中度损害的老年患者亦然，且耐受性良好[5]。

尽管Ⅲ期临床试验未发现非布索坦会增加心脏病发作风险[4]，但欧洲医药协会推荐该药不可用于缺血性心脏病或充血性心衰患者，FDA也要求药品制造商对药物的心血管影响进行售后监测[6]。

作为一个新的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，非布索坦已在关键性的随机、对照临床试验中被证实，其不仅具有强力、迅速的血清尿酸浓度降低作用，且降尿酸疗效显著优于现行标准用药别嘌呤醇。不过由于其副反应与别嘌呤醇相似，对于别嘌呤醇治疗有效的高尿酸血症患者，非布索坦目前还没有显现较之别嘌呤醇的显著优点或益处[7]。只能说，非布索坦对不能耐受别嘌呤醇治疗的患者最为有用。

2)尿酸氧化酶能催化尿酸成水溶性、易被肾脏排泄的尿囊素，由于人类体内缺乏尿酸酶基无法实现这一转化过程，因此容易发生高尿酸血症或痛风，通过补充尿酸氧化酶是治疗高尿酸血症的又一策略。尿酸酶具有很强的降尿酸作用，静脉给药可使血尿酸降至0，因此需同时使用肾上腺皮质激素以预防痛风急性发作。尿酸酶还可显著减少痛风石的形成，传统的痛风治疗溶解痛风石需数年，而尿酸酶可在3个月内使痛风石消退。

拉布立酶(rasburicase)是从黄曲霉菌中培养的非重组性尿酸酶，Trifilio SM等[8]进行的临床对照试验表明拉布立酶对高尿酸血症有显著治疗作用。在国外已用于高尿酸血症、难治性痛风和肿瘤溶解综合征[9]，但由于其潜在的免疫原性而使其在痛风患者中未显示有持续的作用。

培格洛替酶(pegloticase)是一种由大肠杆菌生产的重组修饰性哺乳动物尿酸氧化酶和单甲氧基聚乙二醇经共价结合后形成的生物制剂。由于聚乙二醇化使尿酸氧化酶的半衰期大大延长，故培格洛替酶可有效降低血清尿酸浓度。2010年9月在美国首次获得批准，用于治疗虽经传统降尿酸药物(尤其是最大剂量的黄嘌呤氧化酶抑制剂)治疗，但仍未达到血清尿酸浓度推荐控制目标的成人慢性痛风患者。培格洛替酶为静脉内输注用药，推荐剂量方案是每2周1次，至少用时2 h经静脉输注8 mg[10]。

Sundy J等[11]对225名痛风患者进行的临床试验中，每2周和每月分别静脉注射8 mg的培格洛替酶，结果发现分别有45%和32%患者血浆中尿酸水平降低至0.36 mmol/L以下，提示了培格洛替酶具有良好的治疗痛风作用。一项将培格洛替酶用于难治性慢性痛风的临床试验显示，培格洛替酶有非常强力的血清尿酸浓度降低作用，其治疗有效患者的血清尿酸浓度能被持久维持在＜6 mg/dL直至2.5年，且1年后61%～70%的患者痛风石发生完全或部分消退[12]。

不过，培格洛替酶的输注反应十分常见，治疗前必须给予预防性治疗。培格洛替酶治疗3～6个月会使一半以上的患者出现抗培格洛替酶抗体，由此导致培格洛替酶疗效丧失、清除率提高以及输注反应增加[13]。临床推荐如使用培格洛替酶治疗3个月，患者的血清尿酸浓度仍＞6 mg/dL且有中至重度输注反应，即应就此终止培格洛替酶治疗。

培格洛替酶能为对传统降尿酸药物治疗无效的痛风患者的高尿酸血症提供一种新的有效的后续治疗选择，临床地位已经得到确立。此外，基于培格洛替酶有强力和迅速的降尿酸作用，日后也很可能会被用于有严重痛风石负担及希望使痛风石更快消退的痛风患者。

3)促进尿酸排泄的药物如丙磺舒、苯溴马隆等也是临床常用的降尿酸药物。使用本类药物期间要多饮水，碱化尿液，且不宜与水杨酸、噻嗪类利尿药、呋塞米、利尿酸等抑制尿酸排泄的药物同用。由于此类药物会引起尿酸盐晶体在尿路的沉积从而导致肾绞痛、肾结石、肾功能损害等不良反应，因此其应用受到了限制。

传统促尿酸排泄药抑制尿酸重吸收主要通过URAT1(肾脏近曲小管主要的转运蛋白)，而同时它们也抑制了转运蛋白OAT4和GLUT9而影响尿酸重吸收[14]。一种新的促尿酸排泄药Lesinurad(RDEA594)对URAT1蛋白有特异性抑制作用而对其他的转运蛋白没有影响，具有不良反应少、使用安全且可以与其他降尿酸药物合用等优点。Perez-Ruiz F等报告的一项研究显示，Lesinurad联合别嘌呤醇治疗难治性痛风可呈剂量依赖性降低血清尿酸，提高应答率，且与别嘌呤醇-安慰剂相比，所有剂量联合治疗组的上述转归均具显著统计学差异[15]。

近年报道与之相近的化合物RDEA3170，因与URAT1直接作用并抑制其功能，而其他的URAT1抑制剂仅与URAT1特定的区域相作用且与一些残基相重叠，故显示出更强的作用。体外研究证实，RDEA3170与苯溴马隆作用相当，但降尿酸作用是磺吡酮的200倍，是丙磺舒的500倍[16]。RDEA3170还没有被应用于临床试验，但从分子水平讲，其作为URAT1抑制剂的特异性及效能是毋庸置疑的。

Arhalofenate是作为胰岛素敏感型2型糖尿病而开发的一种新型口服制剂，很偶然的，体外研究发现，它能够通过抑制URAT1而作为降尿酸药物。在临床试验中，对于血尿酸水平≥6.0 mg/dL的糖尿病患者，200 mg，400 mg，600 mg的Arhalofenate分别使48%，78%，83%患者的血尿酸水平达标(＜6.0 mg/dL)[17]。试验中显示药物耐受性好且没有发生肾结石的报道。对于伴有痛风的2型糖尿病患者，它可能是一种具有双重益处的药物。

3 其他药物

近年来越来越多的研究认为某些降压药、降脂药具有轻度降尿酸作用。比如，在JOINT研究中发现，氯沙坦50 mg与双氢克尿噻12.5 mg的单片复方制剂在更好地降压的同时也降低了尿酸水平，尤其对于血压控制欠佳且伴有高尿酸血症的病人[18]。微粒化的非诺贝特能够有效地改善高三酰甘油血症和高尿酸血症患者的脂质和尿酸的代谢，并独立于尿酸的基线水平及性别[19]。虽然在《2010年中国痛风临床诊治指南》中也提到一些血管紧张素受体拮抗剂(ARB)或降脂药物可能具有一定的降尿酸作用，但不推荐其作为单纯的降尿酸药物使用。既往研究认为维生素C能够降低血尿酸水平，但最新的临床研究显示，对于服用别嘌呤醇的痛风患者，同时服用500 mg/d的维生素C并不能降低尿酸水平，对于尿酸排泄的影响也很小[20]。近年还有研究证实临床常用药物复方丹参滴丸具有降低UA的作用，因中药丹参的有效成分丹参酮ⅡA具有抑制黄嘌呤氧化酶(XO)活性的作用[21]。

4 饮食

很久以来，人们都认为饮食对高尿酸血症的影响毋庸置疑，尤其是高嘌呤饮食及酒精。近些年来，有人认为果糖的摄入会对尿酸水平有影响，是痛风的重要危险因素[22]，但有学者反驳认为已有的研究并不严谨，所以果糖作为危险因素证据不足，下结论为时尚早[23]。最近有研究认为乳制品对于控制高尿酸血症有益，流行病学研究显示摄入更多乳制品的人血尿酸水平及患痛风的概率更低[24]。有研究显示摄入乳制品会有快速排泄尿酸的作用[25]，更有意思的是，Dalbeth和他的同事们在动物实验中发现，摄入乳制品提取物可能会有抗炎的作用[26]。

5 展望

由于药物治疗不及时或不合理、现有药物的适应证限制、不良反应及药物品种较少，导致药物选择受限，使痛风没有得到很好的预防和治疗，导致急性痛风的慢性化和并发症产生。高尿酸血症及痛风的研究涉及多学科，需要临床和科研工作者从流行病学、分子生物、免疫、遗传学等不同领域入手，积极探索痛风和高尿酸血症的病因和发病机制，进一步研究开发特异有效的预防和治疗手段。

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1005-619X(2014)04-0305-04

10.13517/j.cnki.ccm.2014.04.008

青岛市立项课题(13-1-3-57-nsh)

2014-01-08)