新辅助化疗对宫颈癌患者OPN和MMP-9表达的影响
2014-01-21张玲玲李广起刘书斌赵伟珠
张玲玲,李广起,赵 靓,刘书斌,赵伟珠
(滨州市人民医院,山东滨州256610)
宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤,许多患者确诊时已处于晚期,手术效果不佳,易转移及复发。近年研究显示,术前行新辅助化疗可缩小肿瘤体积和范围,且可控制术中、术后医源性转移,为手术切除创造良好的条件。骨桥蛋白(OPN)是一种分泌型钙结合型磷酸化糖蛋白,可以特异性结合与细胞黏附有关的氨基酸序列,通过与其受体结合,可以增强细胞的趋化、黏附和迁移能力,促进肿瘤细胞的侵袭和转移[1]。基质金属蛋白酶-9(MMP-9)可以降解细胞外基质和基底膜,增强肿瘤性血管的生成,从而促进肿瘤细胞的侵袭和转移[2]。本研究观察了新辅助化疗对宫颈癌患者肿瘤组织中OPN和MMP-9表达的影响,并探讨二者的表达与化疗效果的关系。
1 资料与方法
1.1 临床资料 选择2010年12月~2013年12月我院收治的宫颈癌患者81例,年龄26~68(42.9±8.1)岁。均经HE切片复读确认,未接受过手术或化放疗。宫颈癌临床分期按FIGO(1995年)标准,Ⅱa期24例,Ⅱb期29例,Ⅲa期16例,Ⅲb期10例,Ⅳ期2例。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法 化疗前12 h及6 h分别给予地塞米松20 mg,化疗前30 min静滴奥美拉唑40 mg+苯海拉明50 mg。化疗方案采用紫杉醇联合顺铂,先给予紫杉醇135~175 mg/m2滴注3 h,随后顺铂50~75 mg/m2滴注,3周为一疗程,共治疗2个疗程。
1.2.2 检测方法 新辅助化疗前行宫颈组织活检,化疗后手术取活组织进行检测,标本用10%甲醛固定,石蜡包埋,切4 μm厚的石蜡切片,65℃烘烤,脱蜡,采用免疫组织化学染色SP法测定OPN和MMP-9的表达。根据切片染色程度和阳性细胞数所占百分比综合计分。染色强度:细胞无显色为0分,淡黄色为1分,棕黄色为2分,棕褐色为3分;阳性细胞数所占百分比:阴性为0分,阳性细胞数≤10%为1分,11% ~50%为2分,51% ~75%为3分,>75%为4分。染色强度计分×阳性细胞计分>3分为阳性。
1.2.3 疗效评价标准 按照 RECIST标准 1.0版[3]进行疗效评价,完全缓解(CR):肉眼观察肿瘤完全消失,且无新病灶;部分缓解(PR):肿瘤缩小≥50%,且无新病灶;稳定(SD):肿瘤缩小<50%,且无新病灶;进展(PD):肿瘤无缩小或有新病灶出现。以CR+PR计算总有效率。不良反应评价采用WHO抗癌药物急性与亚急性毒副反应分级标准。
1.2.4 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件,计数资料的比较采用χ2检验,P≤0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 新辅助化疗的疗效与安全性 化疗2个疗程后,CR 27例,PR 37例,SD 10例,PD 7例,总有效率为79.0%。化疗过程中出现贫血28例,白细胞减少62例,血小板减少35例,神经毒性14例,肝功能损害11例,肾功能损害5例,恶心呕吐73例。
2.2 化疗前后 OPN、MMP-9表达比较 化疗前OPN和MMP-9的表达阳性率分别为88.9%(72/81)和 84.0%(68/81),化疗后分别为 13.6%(11/81)和12.3%(10/81),化疗后OPN和MMP-9的表达阳性率均明显低于化疗前(P均<0.01)。
2.3 OPN、MMP-9表达与新辅助化疗效果的关系化疗前OPN表达阳性者化疗总有效率为77.8%,阴性者为88.9%,OPN表达阴性者的化疗效果更理想(P<0.05)。化疗前MMP-9表达阳性者化疗总有效率为77.9%,阴性者为84.6%,MMP-9表达阴性者的化疗效果更理想(P<0.05)。见表1。
表1 OPN、MMP-9表达与新辅助化疗的关系
3 讨论
据统计,30% ~80%的宫颈癌患者死于侵袭和转移[4,5]。单纯手术治疗局部晚期宫颈癌难度大,易发生淋巴结或远处转移。放疗疗效相对肯定,但卵巢遭受放射剂量为6~10 Gy时,可永久性被破坏,阴道上皮发生纤维化,进而发生阴道挛缩[6]。新辅助化疗方案作为综合治疗的一部分,用于头颈部癌、骨肿瘤及乳腺癌的治疗已取得一定效果。新辅助化疗分为全身静脉化疗和子宫动脉介入栓塞化疗两种方式,动脉介入化疗的缺点是具有侵入性,且费用较高;静脉化疗与动脉化疗效果相同,且更简便、经济[7]。本研究对宫颈癌患者采用紫杉醇联合顺铂化疗,总有效率为79.0%,不良反应包括贫血、白细胞减少、血小板减少、神经毒性、肝功能损害、肾功能损害、恶心呕吐。表明新辅助化疗治疗宫颈癌效果显著,不良反应程度较轻。
OPN是一种多功能的细胞外基质中的磷酸化唾液酸糖蛋白。OPN一方面与细胞表面的多种整合素受体通过黏附序列 RGD结合,另一方面与CD44通过非依赖RGD序列结合,从而将细胞内一系列信号激活,合成内在的蛋白水解酶,加快降解纤维粘连蛋白和层粘连蛋白等细胞外基质,促进肿瘤的浸润和转移[8,9]。Tuck 等[10]证实,在转染实验中,良性肿瘤高表达OPN后可以向恶性转化。研究表明,多种肿瘤组织均存在OPN高表达,并且其表达程度与肿瘤的浸润转移相关。MMP属于内切蛋白水解酶家族,主要由肿瘤细胞等合成和分泌,能降解基底膜,利于血管内皮细胞出芽,促进宫颈癌局部血管的生成。MMP-9分子量为92 kD,是MMP中分子量最大的酶,其不仅可以降解细胞外基质和基底膜,还能改建细胞外基质,是新生血管形成的关键因素[11]。徐平等[12]报道,在宫颈癌患者不同分期中MMP-9的表达强度存在差异,随肿瘤进展其表达逐渐增强,与宫颈癌的临床分期相关。本研究显示,化疗前OPN和MMP-9的表达阳性率分别为88.9%和84.0%,化疗后分别为13.6%和12.3%,化疗后阳性率均明显降低;化疗前OPN表达阴性、MMP-9表达阴性者的化疗效果更理想。因此认为,新辅助化疗可以减少OPN和MMP-9的表达,监测OPN和MMP-9可以判断化疗效果。
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