西医治疗黄褐斑的方法总结

李 倩， 曹 莫

综 述

西医治疗黄褐斑的方法总结

李 倩， 曹 莫

黄褐斑； 全身治疗； 局部治疗； 激光治疗

黄褐斑是一种常见的影响亚洲人面部外观的皮肤病，主要发生于双面颊部、颧部、鼻部及额部的黑色素沉着斑，严重影响患者心理及生活质量。其发病机制不详，现代西方医学认为黄褐斑与雌激素[1]、紫外线照射[2]、遗传因素[3]、化妆品[4]使用不当、妇科炎症等有关，此外还与氧自由基[5]、局部微生态环境等有关。最重要的发病因素是阳光和遗传因素。在治疗黄褐斑方面，我们要从原发病入手，但往往黄褐斑的发生原因非单一性，目前尚无特效药，但首先必须避免日晒和停止口服避孕药。黄褐斑的组织学上表现为以表皮内为主的黑素增多和黑素细胞活性增强，部分病变也可累及真皮。根据其深浅，可以分为表皮型、真皮型、混合型及不确定型。电镜显示，患处皮肤中的黑素细胞和角质形成细胞内都有数目众多的黑素小体沉积以及增大的树状突结构，患部的黑素细胞胞质中有更多的线粒体、高尔基体、粗糙的内质网和核糖体。其治疗措施主要从抑制黑色素细胞增生，防止黑色素颗粒形成，加速黑色素颗粒降解及降低黑色素细胞活性等方面入手。鉴于其易反复、治疗难等特点，对其治疗一直是国内外研究的热点。近年来西医方法在治疗黄褐斑方面也取得了一定的进步。现综述如下。

1 全身治疗

1.1 氨甲环酸

氨甲环酸是近年来的研究热点，其是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，最初作为止血药用于临床中，因其具有抗炎和抑制黑素合成的作用[6]，临床上用来治疗黄褐斑。其已被证明能够扰乱黑色素细胞和角化细胞之间的相互作用[7]，可能机制是抑制紫外线诱导角化细胞胞浆素活动。从理论上讲,氨甲环酸可以抑制角质细胞纤溶酶原,进而减少花生四烯酸的数量，影响前列腺素的合成,最终使酪氨酸酶失活，从而达到消退色素，治疗黄褐斑的目的[8]。

自1979年日本首次报道氨甲环酸可以治疗黄褐斑以来，氨甲环酸作为治疗黄褐斑的药物已经逐渐被医学界和大众所认同。2012年，D Karn等将260例患者分成两组进行研究，一组应用传统治疗联合口服氨甲环酸3个月，每天2次，每次口服250 mg；另一组仅应用传统治疗，并追踪随访至治疗后3个月，结果表明，联合氨甲环酸的一组可以快速去除病变，并使效果得以巩固。2012年，JI Na给25例女性患者口服氨甲环酸2片，每日3次，并结合局部应用氨甲环酸软膏每日涂抹2次，外用8周，其中22例患者完成了研究，组织学分析显示，表皮色素沉着显著降低,血管数量和肥大细胞计数减少。

1.2 维生素C、E

其能深色氧化型色素还原成浅色还原型色素，并且可将多巴醌还原成多巴，组织黑色素代谢的氧化过程，进而抑制黑色素形成[9]。维生素E可以对过氧化脂质产生抑制作用，两者具有协同作用。其特点是起作用较缓慢，疗程较长。可适用于化妆品使用不当造成的黄褐斑。

1.3 谷胱甘肽

是一种抗氧化剂，是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸三种氨基酸组成的三肽化合物，分子中含有活性巯基，为酪氨酸酶中铜离子的络合剂，其能抑制酪氨酸酶的生成，从而抑制黑色素的形成。临床上常与维生素C、氨甲环酸按一定比例联合应用，取得了良好的效果。

2 局部治疗

2.1 药物治疗

2.1.1 氨甲环酸 由于全身应用氨甲环酸有可能引起月经量过少、血栓、脑膜刺激症状等不良反应，近年来，有学者开始研究局部应用氨甲环酸。 2006年，Lee等[10]首先报道使用局部微针注射氨甲环酸治疗黄褐斑的临床观察，通过对85例患者进行了前瞻性研究，局部麻醉后于皮损处注射0.05 ml氨甲环酸(4 mg/ml)，1周1次，重复12周，结果MASI降低具有统计学意义。Li等[8]通过对猪模型上的色素沉着行局部注射研究表明，皮内注射氨甲环酸有效，且无刺激和过敏反应。而且局部皮损内注射可以减少口服用药所带来的不良反应及外用药物的透皮吸收障碍等不足[6]。李大宁等[11]将止血环酸注射于黄褐斑动物模型皮损内，观察到黑素细胞的数量无明显变化，黑素含量减少；说明止血环酸不影响黑素细胞的数量，可能是通过影响黑素细胞的功能，抑制黑素表达，为临床外用治疗黄褐斑提供实验依据。目前，临床上有局部应用氨甲环酸原液进行治疗，取得了一定的疗效，但停用后复发率较高，有待进一步研究。

2.1.2 三药联合 目前,研究最多应用最广的是三药组合，在过去的30年中，我们一直沿用Kligman三重组合公式(5%氢醌、0.1%维A酸和0.1%地塞米松)，考虑高浓度维 A 酸的刺激性，调整为 4%氢醌、0.5%维 A 酸和0.01%氟轻松，Grimes 等[12]研究发现，对调整后的三药组合比单独用4%苯二酚会取得更满意的效果。

但这种三药联合方法真的安全吗？Majid[13]对在过去1年中，至少用过3周2%对苯二酚,0.025%维甲酸,1%莫美他松的60例黄褐斑患者进行了回顾性研究，结果显示，51.7%患者使用了联合治疗时间远远超出3周，约36.7%的患者认为无效，43.3%的患者出现毛细血管扩张(26例)、皮肤萎缩(19例)、多毛症(17例)、痤疮状发疹(11例)等类固醇诱导的不良反应。

2.1.3 维A酸 维A酸属于角质溶解剂，对酪氨酸羟化酶、多巴氧化酶及二羟基吲哚氧化酶等的活性都有抑制作用，从而降低黑色素形成，减轻皮肤色素沉着。但对正常人黑色素细胞中的酪氨酸酶活性和黑色素成分都无影响。临床上常应用全反式维A酸。Ghersetich等[14]用不同参数评估10%维A酸治疗黄褐斑前后变化，显示有中度或显著改善，而且耐受性良好。

2.1.4 氢醌霜 氢醌对酪氨酸羟化反应有拮抗和抑制作用，同时还有还原剂作用，抑制酪氨酸酶反应后黑色素生成过程中的氧化反应，其作用机制是通过抑制多巴酪氨酸酶酶，抑制黑色素的转化。其还能抑制脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)在黑色素细胞的合成和降解，是最常用的局部治疗黄褐斑的药物。单用效果欠佳，多采用复方制剂。

2.1.5 植物提取物 Tadokoro等[15]通过对48例女性志愿者试验研究表明，兰花丰富的植物提取物在美白肌肤以及治疗黄褐斑方面具有类似于维生素C衍生物的作用。

2.1.6 化学剥脱 可以破坏一部分表皮和/或真皮，皮肤发生重新代谢，使真皮的胶原蛋白和黏多糖重新修复。化学剥脱的主要成分包括果酸、柠檬酸、水杨酸[16]。近年来，国内临床上多采用高浓度果酸(20%～70%)即a-羟酸(AHAs)作为黄褐斑的辅助治疗，其机制可能为表皮重塑、脱落加速和抑制黑素形成。

2.1.7 VitC导入 向艺等[17]采用调Q-1064激光联合左旋VitC超声导入对32例黄褐斑患者进行治疗，所有患者治疗3个月后，显效21例(65.6%);有效9例(28.1%);无效2例,总有效率为93.7%。此种方法治疗黄褐斑安全有效。

2.2 激光治疗

近年来，关于激光治疗黄褐斑的报道较多，但疗效不一，存在诸多争议，尤其是较高剂量激光所致的光热效应，是否会激活黑色素分泌色素颗粒，导致“激光光斑反应”现象的发生，需要进一步深入研究。Watanabe等研究表明，激光在高剂量下可能诱发更严重的损伤，这种表皮炎症反应可导致花生四烯酸释放和氧化后形成前列腺素和白三烯[18]，这些炎症介质通过刺激表皮层的黑素细胞，并改变黑素细胞和相关免疫细胞的活性[19]，甚至可以导致黑素合成增加，形成激光光斑反应，亦称为“光激惹”。目前能作用于黑色素的激光有：Q开关Nd:YAG 1064 nm、Q开关红宝石激光、Q开关翠绿宝石、点阵激光、强脉冲光等。

2.2.1 Q开关激光 Q开关技术是在选择性光热作用的基础上，让能量在20～50 ns释放出来，这远远小于黑素小体的热弛豫时间(0.5～1.0 μs)，从而对周围其他组织损伤小。这一瞬间的热量释放可以在深达2 mm处击碎黑素细胞和黑素形成细胞。因此，这种激光被广泛应用于色素性疾病的治疗。故有国内外学者采用大光斑、低能量(2.0～3.0 J/cm)Q开关Nd:YAG多次治疗的方法治疗浅在性色素增加性疾病，如黄褐斑、炎症后色素沉着[20-21]，这种新激光治疗方法并不会产生明显的光热效应，其皮肤体表温度的升高不足以激活黑色素细胞[22]。

Q开关Nd:YAG主要的吸收基团是黑色素和外源性颗粒，主要适应证是皮肤色素增多、蓝黑文身等。其特点是波长较长，黑色素对其的吸收较小，穿透较深，对深肤色患者的效果相对较好，但是因为其脉宽短，组织飞溅很大。为尽量避免光激惹现象的产生，目前国内学者多采用大光斑、小能量、多次反复的方法[22]。目前，对Q开关Nd:YAG激光治疗色素增加性皮肤病机制的认识主要还是选择性光热作用理论的光致爆破效应[23]，这种说法并不是很确切。Zhou等[24]提出其机制可能是减少黑素细胞黑素合成和增强黑色素分泌。Suh等[25]研究表明，Q开关Nd:YAG治疗亚洲表皮型及混合型黄褐斑效果好，且表皮型优于混合型。

Q开关红宝石是最早应用的Q开关激光技术[23]，表皮黑色素对此激光存在明显的吸收，深色皮肤发生色素减退的危险也大大增加。

Q开关的翠绿宝石是一种固体激光，波长为755 nm，主要的吸收基团同样是黑色素以及外源性颗粒，主要适应证是治疗表皮及真皮性黄褐斑。Angsuwarangsee和Polnikorn[26]用超脉冲CO2激光和Q开关翠绿宝石激光的联合治疗与Q开关翠绿宝石激光单独治疗黄褐斑做对比性研究表明，在治疗6个月时评价联合治疗的一侧的平均MASI和平均MAMI评分均显著下降，有统计学意义。而单独用Q开关翠绿宝石激光治疗一侧的平均MASI和平均MAMI评分下降，无统计学意义。

2.2.2 点阵激光 剥脱性点阵激光主要有CO2激光和ER:YAG激光，二者的吸收基团均是水。CO2激光治疗黄褐斑时可在短时间内产生明显的效果，且恢复时间短。但须注意的是，在亚洲人群中易发生炎性色素沉着或色素斑加深。Trelles等[27]研究表明，就远期效果来看，10 600 nm激光治疗联合三药联合组的MASI明显优于单用激光或外用药治疗组。Neeley等[28]报道,超脉CO2点阵激光在治疗难治性真皮型黄褐斑安全有效；ER:YAG激光可以切出狭窄、精确的通道深入真皮层，造成的热坏死更少，愈合时间更快[29]。对表皮型黄褐斑有一定的治疗作用。相对CO2激光来讲，饵激光的不良反应较小。

非剥脱性点阵激光是一类波长在1400～1600 nm的近红外激光。与剥脱性激光不同的是，其不损伤表皮角质层，其余表皮组织凝固而非气化。这样保留了皮肤的保护作用，减少感染的概率。随着医疗工作者不断地研究，Karsai等[30]研究证明，非剥脱性1550 nm激光治疗黄褐斑无明显效果。Polder等[31]首次证实，1927 nm铥光纤(thuliumfiber)激光治疗面部黄褐斑是安全、有效的。

2.2.3 强脉冲光 临床上主要用于治疗表皮型黄褐斑。其作用原理与激光类似，也是选择性光热作用[32]。强脉冲光穿透皮肤，被组织中的色素颗粒优先吸收，由光能转化为热能，使色素颗粒破坏分解，部分由表皮脱落，表现为皮肤表层形成黑色的薄痂，5～14 d自然脱落；部分由吞噬细胞转运排出体外，色斑的颜色减淡或恢复正常肤色。同时，光作用于皮肤的胶原层，使深层的胶原纤维和弹力纤维重新排列组合，恢复皮肤弹性与光泽，面部皮肤显得细腻光洁[33]。

李远宏等[34]报道256例黄褐斑患者接受了4次强脉冲光优化脉冲技术治疗，78.9%的患者获得了超过50%的改善，71.1%的患者对治疗效果满意或非常满意，认为强脉冲光技术可以有效治疗黄褐斑，不良反应较小。Yamashita等[35]发现，强脉冲光治疗后的表皮基底层中的黑素小体迅速移行至皮肤表面，然而部分照射后的黑素小体仍保持着高度活性。Yamashita认为，强脉冲光可有效地改变表皮基底层中黑素小体的密度，但仍需要如氢醌或调Q激光等的后续治疗，以抑制剩余黑素细胞的活性。

虽然强脉冲光治疗疼痛轻微，不良反应少，但较激光治疗周期长，可因操作不当或能量参数设置问题出现局部水泡、色素沉着等。

3 结论及展望

黄褐斑治疗方法较多。西医在其治疗方面取得了一定的疗效，但是每一种治疗都有各自的优缺点。我们在临床治疗过程中，要根据黄褐斑的类型及治疗方法的优缺点，进行个体化治疗，并且可以进行综合治疗，扬长避短。尽管医学工作者为探索黄褐斑的治疗方法做出了很多的贡献，但目前治疗黄褐斑仍然是皮肤科医师面临的难题。现代医学已经证实，黄褐斑的发生与很多因素有关，所以，建议患者做一些相关检查，及时发现原发病，从而有利于黄褐斑的治疗。另外，对于医务人员来讲，应积极探索黄褐斑的治疗方法，同时加大卫生宣传力度，提高患者的护理意识，注重生活的调理。生活有规律、保证充足的睡眠、注意防晒、避免过度疲劳；饮食清淡，不吸烟、少食辛辣油炸有刺激的食物，多食新鲜蔬菜和水果等。

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10.3969/j.issn.1673-7040.2014.03.021

2014-01-21)

050041 河北 石家庄，河北医科大学第三医院 烧伤整形科

李 倩(1981-)，女，河北石家庄人，主治医师，硕士研究生.

曹 莫，050041，河北医科大学第三医院 烧伤整形科，电子信箱：caomocm@126.com