小肠移植的研究进展及围手术期的注意要点

王洪伟 郁雷 王锡山

一、小肠移植的发展历程

1967年当Lillehei带领的团队完成了世界上首例小肠移植时[1]，抗免疫排斥药物才刚刚起步，肠外营养技术尚未应用于临床。随后的几十年中，小肠移植技术并没有太突出的进展。直到上世纪80年代初期，Roy Calne和David White及他们的团队将瑞士科学家Borel发明的环孢素A(cyclosporine)应用于实体器官移植术后抗免疫排斥反应的治疗，实体脏器移植才恢复生气。1988年加拿大的Grant医生首先成功的实施了肝肠联合移植手术，应用于短肠综合症和抗凝血酶III缺乏综合症的治疗并取得成功。他克莫司(又称KF506)的问世大大延长了移植小肠的存活时间，从而将小肠移植推进到临床应用阶段[2-3]。

近五年来，由于抗排斥治疗方案、手术技术和临床治疗理念的进步，小肠移植的患者和移植小肠的存活时间已经接近其他实体脏器移植(比如肾脏移植、心脏移植等)。虽然发展较晚，但是小肠移植已经成为治疗肠功能衰竭的临床标准方案之一，尤其对于那些长期接受肠外营养而造成严重并发症的患者小肠移植是唯一有效的治疗手段。

二、小肠移植的适应症

小肠移植适应症为肠功能衰竭或接受PN的患者出现威胁生命的肠外营养并发症。其中可以分为医疗保险获准的适应症和非医疗保险获准的适应症[4-5]。在医疗保险范围内有4种情况允许接受小肠移植手术，这4种情况都与PN并发症有关：无法应用常规PN的静脉通路；多次发生的静脉导管造成的败血症；调整治疗方案后仍然出现水、电解质失衡；PN造成的胆汁淤积性肝病。另外非医疗保险获准的小肠移植的适应症包括广泛的小肠系膜血栓、系膜根部良性或低度恶性肿瘤和腹部多脏器损伤。

据统计15%～20%的长期接受PN治疗的患者适合接受小肠移植治疗[6]。而小肠移植的指征和方式由以下因素来决定：原发疾病的情况、是否存在肝脏的损伤及损伤程度、移植前腹部手术的次数和腹部其他重要脏器的功能。术前提倡患者接受肝脏活检的检查。而对于长期接受PN的患者来说这项检查甚为重要。因为肝硬化和重度的桥接纤维化是接受肝移植的指征。对于中度的肝硬化患者，需要每6～12个月接受一次肝脏活检和门静脉高压的检测。虽然近些年来小肠移植已经被多数医生接受，但是目前适合接受小肠移植的患者中不可逆肝脏损伤的高发率仍然被很多医生忽略，发生率可以达到60%～70%[7]。这些患者的死亡率也远远高于其他患者可以达到40%～60%[8]。在不可逆的肝功能衰竭出现之前，使接受PN的患者肠道吸收功能恢复正常是关键。

重度短肠综合征的患者(小肠长度小于30CM)和先天性肠病的患者应尽早接受小肠移植手术以避免长期接受PN造成的肝损伤[9]。先天性肠功能障碍的患者，即使接受小肠造口术，也会因为广泛的肠扩张严重影响生存质量，因此这类患者也推荐尽早接受小肠移植[10]。

Abu-Elmagd等[11]总结了匹兹堡大学移植中心的500余例小肠移植病例发现，术前接受TPN治疗时间超过12个月的病人的长期存活率大大低于少于12个月的患者，提示若不能摆脱TPN治疗维持生存的肠衰竭患者应尽早接受小肠移植。

三、小肠移植的禁忌症

与其他实体脏器移植的禁忌症相似。小肠移植的绝对禁忌症为，严重的心肺疾病、严重的全身感染伴有多器官衰竭、恶性肿瘤和严重的神经功能缺损。HIV感染是小肠移植的相对禁忌症。

四、供体的选择

在多数情况下受体在接受肠移植手术前都已经接受过手术治疗，甚至是多次手术。因此在供体的选择上，一般选择比受体年龄小25～50%的供体。因为器官体积过大会影响器官的功能恢复并且需要更大的腹腔空间。除此之外，供体与受体之间还需要有相同的血型，但在儿科患者中，这一点可以相对忽略，因为儿科患者在供体等待过程中死亡率比较高。

在一些移植中心，已经尝试在移植手术前对受体采取一些措施以减轻免疫排斥反应尤其是移植物抗宿主疾病的发生，但遗憾的是目前还没有证据证明在供体身上使用抗淋巴细胞抗体可以起到预期的效果。为了使移植小肠更加合适，可以在移植前或建立血运后对小肠的长度进行处理。当进行活体小肠移植时，与其他器官移植相同，术前严密的受体和供体的多学科评估必不可少。供体的肠系膜血管静脉期的造影是十分必要的[12]。

五、小肠移植的类型

小肠移植的类型主要分为两类，一类是单独小肠移植手术，另一类是联合其他脏器的小肠移植。单独的小肠移植的适应症为无肝功能障碍的肠功能衰竭，并且符合以下条件之一[9]。(1)六个主要的静脉通路中存在血栓(比如锁骨下静脉、颈静脉和股静脉等)。(2)反复发作的脓毒血症。(3)儿童生长停滞。联合其他脏器的小肠移植。其中以肝脏联合小肠移植最为常见，适应症为小肠功能衰竭伴发不可逆肝功能衰竭的患者，这种情况下一般还联合胃、胰腺十二指肠复合体或者脾脏等脏器联合移植。并且要同时实施门静脉分流术以供静脉血的回流。虽然大部分联合脏器移植的患者术前并没有胰腺疾病，但为了避免损伤胆汁引流的完整性，仍然会选择联合胰腺十二指肠复合体的联合器官移植。而更加广泛的小肠移植一般适合于广泛的腹部脏器损伤、消化道运动障碍、广泛的肠系膜血栓、腹腔硬纤维肿瘤、神经内分泌肿瘤伴肝转移的患者[13-16]。多脏器的小肠移植手术有以下特点：(1)受体自身的胃和胰腺功能可能受门静脉高压和严重术后粘连的影响，为了保护其功能需要接受门-下腔静脉分流术。(2)在切除受体脏器时将主动脉或肠系膜动脉根部结扎进行动脉血阻断可以减少手术时间和术中出血。(3)多脏器小肠移植发生的排斥反应较单独小肠移植发生的排斥反应轻，胃部局限的排斥反应很少见，当出现时往往伴随着小肠排斥。(4)联合脏器的小肠移植往往占用更多的腹部空间，可以通过切除受体原有的胰腺十二指肠复合体来增加腹腔空间[14]。

六、肠移植的预后

小肠移植曾经被认为是器官移植的禁区，这是因为总数量80%的免疫细胞定居于肠道，移植后与受体的免疫细胞共同存在，因为上皮细胞的基因型大都表现为供体，因此有很强的免疫原性。并且胃肠道的正常功能需要这些细菌和其免疫功能，比如肠道细菌可以分泌抗生物肽，当出现缺血、再灌注损伤、受体免疫细胞的攻击等因素将增加炎症、组织损伤和感染的机会。但经过近20余年飞速的发展[17]，目前小肠移植患者1年和5年的存活率已经分别达到了70%和50%。个别中心的一年生存率达到90%以上，五年生存率也超过了75%。这无疑是令人振奋的消息，我认为随着免疫排斥药物的发展，小肠移植的远期疗效将不断得到改善。根据SRTR报道，影响小肠移植病人和移植物存活率的因素主要包括以下三点：(1)建立了以抗淋巴细胞抗体为基数的免疫诱导治疗并联合他克莫司的维持治疗。(2)MELD/PELD(Model for End-Stage Liver Disease/Pediatric End-State Liver Disease)评分系统的改进。(3)术者手术经验的丰富，良好供体的质量，护理水平的提高和移植肠检测水平的提高。其中患者的年龄、性别、原发病、器官是否切除、供体小肠是否接受处理、免疫方案(包括诱导方案和维持方案)等对病人的生存影响的差异无统计学意义[18-19]。

生活质量的改善。肠衰竭会造成患者严重的心理障碍，降低患者的生活质量，并且长时间依赖PN增加了家庭的经济负担和对家属的依赖性。小肠移植后患者的生存质量显著提高，如忧虑、睡眠、认知情感、压力、消化功能、冲动行为的控制、麻醉药品的依赖性和社会交际能力都得到了提高。近70%的患者移植术后生活质量评分达到90%～100%。并且与TPN相比，小肠移植的安全、高效和存活率等优势趋于领先地位。而且效价比优于TPN，虽然小肠移植和TPN在头两年的治疗费用相当，但是后期维持治疗的费用，小肠移植远远低于TPN的治疗费用(2.1～3.5万美元/年VS7.5～15万美元/年)，而且3年后小肠移植的费用会不断降低，而TPN由于并发症的出现将不断增加[20]。

七、展望

在过去的20年间，小肠移植技术有了长足的进步和发展。与其他器官移植相同，小肠移植已经从临床试验阶段过渡到应用阶段，并且成为了肠功能衰竭的标准治疗手段之一。不仅如此，小肠移植的适应症还在不断的扩大。由于临床经验的不断积累，小肠移植的预后也不断提高，1年的移植小肠存活率已经接近80%，患者的1年存活率已经超过了90%。抗免疫排斥药物层出不穷，并且由于小肠移植早期诱导治疗的介入使得小肠移植的急性排斥发生率得到了有效的控制，但由于抗免疫排斥药物的增加对移植小肠的长期预后的影响也不容忽视。今后对免疫排斥抑制有两个发展方向：第一，个体特异性的免疫抑制水平的监控方法。第二，寻找出早期排斥反应的血清学或组织学因子。以便在发生移植器官功能衰竭之前调整抗免疫排斥治疗的方案。目前小肠移植也只是应用于其他治疗方法无效的肠衰竭患者的治疗。还没有多中心随机临床实验比较小肠移植与肠外营养之间长期疗效的差别，因此也就无法建立小肠移植的治疗指南。因此小肠移植技术还有很长的道路需要发展。

目前为止，全国共有8个医疗中心，完成了25例小肠移植手术。随着外科医生对小肠移植观念的改变和小肠移植技术不断提高，会有越来越多的患者选择接受小肠移植手术。并且有越来越多的患者从中受益。

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