直肠癌新辅助放化疗研究问题探讨

章真

局部进展期直肠癌，术前的新辅助放化疗联合根治性手术已成为了标准治疗模式。新辅助放化疗较术后放化疗能有效提高R0切除率，降低局部复发风险，并增加保肛的机会。新辅助放化疗后，约20%左右的患者能获得病理完全缓解(pathologic complete regression，pCR)，而且显示有生存获益[1]。

新辅助治疗的应用，治疗模式的改变带来了相应的治疗选择和评价及后续治疗的变化。如何应用临床特征、影像信息、治疗生物信息来指导和评判新辅助治疗，新辅助治疗后不同反应情况下的后续治疗选择是目前研究热点。可用于指导治疗策略的生物标记尚未得到公认，将临床特征的具体细化，结合治疗后的反应可以作为分层治疗策略的指导参考，以避免过度治疗和治疗不足。在直肠癌新辅助放化疗中，主要考虑的因素有治疗前的肿瘤特征，以及治疗后疗效反应对治疗选择的指导作用。通过这些特征结合疗效预测及预后的指标，逐步适应个体化治疗时代的要求。

一、影像信息对新辅助放疗的指导

直肠癌的新辅助放疗有两种模式：常规分割，长疗程放化疗和大分割短程单纯放疗。而且随机III期临床研究显示，这两种放疗模式均较术后辅助放化疗有更高的局部控制优势[2-3]。对于需要通过新辅助放疗降期，提高肿瘤切除率而言，新辅助的常规分割放化疗较大分割短程放疗更有治疗获益。如何合理的根据肿瘤的特征运用这两种模式，需要根据核磁共振(MRI)的信息来指导。

MRI是直肠癌分期的重要手段，可以提供判断环周切缘状态的信息，而环周切缘是与局部复发和生存预后相关的因素。MRI提供的环周切缘状态，结合肿瘤的其他高危复发信息，可以为新辅助放疗方式的选择提供指导。主要的MRI信息有：直肠系膜间隙<1 mm(因环周切缘是术后指标，在术前影像中采用直肠系膜间隙的概念)；低位直肠肿瘤，位于提肛肌水平及以下；肿瘤侵犯的直肠周围脂肪厚度>5 mm、T4a、N2等因素，常规分割放化疗较短程大分割放疗，可使肿瘤有更多肿瘤降期机会，提高局部控制率。Chua等报道了采用MRI高危复发信息指导下，常规分割新辅助放化疗后，局部晚期，具有高复发风险患者的疗效，新辅助放化疗后获益，pCR率为20%，5年OS为75%，PFS为64%.而MRI信息指导下，如无这些相关高危因素，短程大分割放疗也可作为新辅助放疗方式的选择。

二、直肠癌新辅助放化疗中病例的选择

对于T4期的患者，术前放化疗已证实可提高R0切除率和疗效。新辅助放化疗人群选择的争议主要在T3N0的患者。已有不同的学者对相关的临床特征进行分析研究，包括肿瘤的位置，神经侵犯等对直肠癌复发的意义。对于没有神经侵犯高危因素的pT3N0患者，Peng等[4]的研究表明，其5年局部复发率仅为7.9%，低于存在神经侵犯患者2.5倍(22.7%，P=0.017)，提示对于这部分无复发高危因素的T3N0患者，新辅助放化疗的作用可能有限。肿瘤位于直肠不同的部位，局部复发的几率也有不同，距肛缘大于10cm的高位直肠癌单纯手术后的复发风险较中低位明显降低[3]，新辅助放化疗对这部分患者的作用同样可能受到限制，但目前尚无大规模随机临床研究的证实。这些研究的注重点均在与T3肿瘤相关的临床特征，而另一关注点是对T3肿瘤本身，存在有不同的亚组，也就是肿瘤在肠壁中侵犯深度的差异对治疗选择而产生的影响。

(一)T3亚组

研究表明随着肿瘤浸润深度的增加患者预后明显变差，T3肿瘤定义为侵犯超过直肠固有肌层，但侵犯的距离差异很大，Merkel等[5]的研究表明，不论淋巴结有无转移，T3肿瘤浸润深度<5 mm的患者5年肿瘤相关生存率为85%，显著高于T3，浸润深度≥5 mm患者的54%(P<0.0001)。Shin等[6]分析的291例T3直肠癌患者中，按侵犯深度将T3分为4个亚组：T3a为肿瘤<1 mm，T3b为肿瘤1～5 mm，T3c为肿瘤5～15 mm，T3d为肿瘤>15 mm，5年DFS在4个亚组人群中分别为，86.5%，74.2%，58.3%和29%(P<0.001)。已经用于直肠癌术前MRI浸润深度的评估有两个分类系统，ESMO标准和RSNA标准。ESMO标准：T3a为肿瘤<1 mm，T3b为肿瘤1～5 mm，T3c为肿瘤5～15 mm，T3d为肿瘤>15 mm。RSNA标准：T3a为肿瘤<5 mm，T3b为肿瘤5～10 mm，T3c为肿瘤>15 mm。ESMO标准较RSNA标准更为精确，但增加了测量的难度，可重复性低，浸润深度为5 mm是目前较为通用的截断值[7-8]，RSNA标准在临床应用中更具应用价值。在对200例ypT3的患者进行亚组分析时，发现浸润深度是独立的预后因子，浸润深度<5 mm(T3a+T3b)的患者其预后明显优于浸润超过5 mm(T3c+T3d)的患者。目前T3亚组的分类在直肠癌术前MRI评估中已开展应用，但在术后的病理评估中尚未正式纳入TNM分期标准。MERCURY研究[9]显示，对于MRI评价为无高危因素如直肠系膜间隙无侵犯、脉管内无癌栓，并且浸润深度<5 mm的患者，单纯手术后局部复发率仅为1.7%。

(二)依据复发风险分组的治疗推荐

2013年ESMO指南首次推荐对直肠癌应根据复发风险进行分层治疗，分层指标主要依据治疗前MRI评价结果，包括肿瘤浸润深度(T分期)、淋巴结转移数目(N分期)、距肛门距离、直肠系膜筋膜(mesorectal fascia，MRF)和肠壁外脉管(extramural vascular invasion，EMVI)侵犯情况等，然后根据复发风险分为极低危组、低危组、中危组和高危组[10]，分层后的治疗模式较以往的统一模式有所区别，更为细化，在这四组中，极低危组可以不接受新辅助放化疗而直接手术。其他三亚组的治疗方式分别为：低危组，T1～2期直肠癌；早期的T3N0患者，MRI评估肿瘤浸润深度<5 mm、MRF和EMVI未受侵犯，并且肿瘤位于提肛肌以上，可直接进行手术，若术后病理报告不良预后因素如存在淋巴结转移或环切缘阳性等，再补充行放化疗或化疗。中危组，低位的T2期，T3肿瘤浸润深度≥5 mm并且MRF未受侵犯的T3期，存在淋巴结转移，或是部分T4a(如仅侵犯部分腹膜)患者，新辅助放化疗对该类患者能有效降低局部复发率，放化疗具体选择长疗程或是短疗程仍有争议，但长疗程放化疗的优势是pCR率更高。高危组，MRF受侵犯的T3期直肠癌，以及T4a、T4b或髂血管旁淋巴结转移的患者，长疗程的放化疗后间隔6～8周手术是治疗的首选模式，如高龄或是不能耐受长疗程放化疗的患者可考虑5×5Gy短疗程放疗。

对复发高危因素的评估可指导后续分层治疗，这也依赖于高分辨MRI技术的发展，对于低危的T3期患者，直接手术与标准新辅助放化疗的比较需要前瞻性研究的证实。

三、直肠癌新辅助放化疗后的疗效评价

在新辅助放化疗后，有部分患者术后的病理显示为完全缓解，而且达到完全缓解的患者，长期随访后，发现复发的几率明显低于其他患者，提示是否在完全缓解的患者中有非手术治疗的可能性。

手术后病理结果是评价放化疗疗效的金标准，然而，由于对局切，等待观察等减小手术范围或非手术手段在直肠癌新辅助治疗后的探索开展，对新辅助治疗后的临床疗效评估与术后病理的符合程度，尤其是对治疗后完全缓解的评判至关重要。新辅助治疗后的评估包括肛门指诊、影像学及肠镜检查等，传统的影像学检查如超声内镜、CT或常规MRI等多为形态学评估疗效，预测的准确率在30%～60%之间，因此，探讨新的成像技术或检测方法对于直肠癌新辅助放化疗后的疗效评价正是目前研究的热点。

(一)核磁共振MRI

MRI在术前新辅助放化疗的分期诊断中起着重要作用，因此将其应用于放化疗后的疗效评估也有多家报道.以评估其与放化疗后病理结果的符合性，尤其是临床判断完全缓解的价值。然而，各家报道对其在放化疗疗效的评估价值差异较大，常规序列的MRI对疗效判断价值较小。Harly[11]报道了5个中心，采用放化疗前后MRI再评估的方法，检验其预测价值，但发现作用较局限。随着MRI技术的进步，目前多采用弥散加权，高分辨成像技术应用于直肠癌新辅助放化疗的疗效评价，采用多个MRI相关参数来预测放化疗疗效，提高其预测准确性。

一项多中心的研究表明，将弥散成像(DWI)联合常规MRI有助于提高不同评估者对pCR诊断的准确性和一致性。但也有学者提出治疗后瘤床出现的水肿、坏死、纤维化可能使ADC(全称)值下降，从而影响评估的准确性[12]。

高分辨成像序列的T2WI可清楚显示直肠壁的各层结构，MERCURY的研究中，放化疗后在高分辨成像序列进行磁共振的肿瘤退缩分级(mr Tumor regression grade，mrTRG)及环周切缘的判断，可对患者的远期生存做出较准确预测；而且与病理TRG的符合率较高。Shihab等[13]的研究表明好的mrTRG评分往往与更低的局部复发率相关。因此，在放化疗后应用高分辨MRI对肿瘤再次进行T分期和N分期降期的评估和TRG评分对于指导下一步治疗及预后有很好的临床价值。

(二)PET-CT功能影像

采用新技术的MRI在评价肿瘤放化疗疗效方面有优势，但在区别pCR及显微镜下微病灶残留的有效性仍较低，还需要结合其他信息共同评估。18F-FDG PET/CT在预测pCR敏感性上较有其优势。

直肠癌在放疗后两周出现肿瘤体积缩小即可表现为糖代谢摄取的降低，提示代谢变化可早期预测放化疗疗效。van Stiphout[14]等用肿瘤长度、放化疗前后肿瘤细胞对18F-FDG最大摄取值及其变化几项指标建立了一个预测局部进展期直肠癌放化疗后pCR的模型，取得了较好的准确度(AUC=0.86)。此外，Sun[15]的研究显示在新辅助放化疗反应较好的一组病人当中，18F-FDG PET/CT测量的肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume，MV)及总病变糖酵解(total lesion glycolysis ，TLG)在放化疗前后有更为显著的差别，提示这些参数也可能作为疗效预测指标。

而对于新辅助放化疗后18F-FDG和PET-CT检测为阴性的患者分析，发现5年总生存率和无瘤生存率分别为91%和81%，与临床报道pCR患者的生存率接近，分别为83%和73%[16]。提示PET-CT功能影像的SUV最大值的大小及变化不仅可以作为放化疗反应的预测因子，也可能有提示预后的价值。

然而，PET-CT作为放化疗疗效评估的手段，也有其不确定性。表现在放化疗后复查PET-CT的时间点在不同研究中的选择不尽相同，何为疗效评估的最佳时间，评估的频度等均无共识。在PET-CT功能影像的研究中采用最多的是最大摄取值SUV的变化，但对于如何标准化摄取值尚无统一规定，同时与其他参数如摄取范围体积变化的联合评估价值均值得进一步研究.但总体而言，SUV最大值随着放化疗结束至手术间隔时间的增加而逐渐减小，但需要注意肠道炎症对葡萄糖摄取的影响，包括放疗诱导的炎性反应、炎症性肠病及偶然的肠道穿孔等。MRI与PET-CT两者结合将会对评价直肠癌放化疗后的疗效更有帮助，也是指导下一步治疗策略的关键所在。

四、新辅助放化疗疗效对后续治疗的影响

(一)对手术方式的影响

新辅助放化疗后肿瘤退缩程度与预后相关。肿瘤达到完全退缩的较退缩差的有明显的生存获益。Maas等[17]报道一项荟萃分析纳入了3 105例接受新辅助放化疗及根治性手术的局部进展期直肠癌患者，其中484例获得pCR，5年无疾病进展生存率(DFS)在pCR组和非pCR组分别为83.3%和65.6%(P<0.0001)，5年总生存率(OS)在两组分别为87.6%和76.4%(P<0.0001)。pCR的患者显示了较好的预后，因此有学者探索对于完全缓解的患者是否可以降低后续的治疗强度，在手术方面，提出局切和非手术治疗模式，在术后辅助化疗方面，提出根据不同的肿瘤退缩程度给予不同的治疗。

Habr-Gama[18]等的研究表明放化疗后获得临床完全缓解(clinical complete regression，cCR)的患者采用观察的手段其5年OS及DFS分别能达到83%和92%，与pCR组的88%和100%并没有明显差异，她在2014年的最新报道中显示[19]，在临床完全缓解后，采用等待观察方式的患者中，局部复发率为31%，因此对放化疗后肿瘤临床完全缓解，采用等待观察非手术治疗的方式，还需要谨慎.Belluco[20]等回顾性分析了139例接受新辅助放化疗的T3N0-1期直肠癌患者，在获得pCR的患者中，接受TME根治术或局部切除术的患者，二者间的生存无差异.这些证据提示如果放化疗后能达到临床完全缓解，有降低后续的治疗强度的可能，但必须注意应用的适应人群，并且对新辅助放化疗的疗效评估要多方面，尽可能提高疗效评估的准确性。

(二)对辅助化疗方案的影响

EORTC22921的研究提示，对新辅助放化疗后，术后病理显示肿瘤退缩较好的ypT0-2的患者，术后辅助化疗有获益，而对退缩较差的ypT3-4的患者，未能从术后辅助化疗中获益。Betts在2011年ASCO报道的荟萃分析中显示，对手术后病理报告为完全消退的患者，术后的辅助化疗获益不大，从而提出对pCR的患者，术后辅助化疗可能为过度治疗。这些研究分析的是5-Fu为辅助化疗的方案，而FOLFOX方案化疗对退缩较差的患者是否可以有提高，2014年的ASCO会议，韩国学者报道随机II期研究[21]，对新辅助放化疗后，退缩较差的术后病理为ypII/III期的患者，比较XELOX与希罗达单药辅助化疗的差异，二者3年的DFS分别为71.6%和62.9%(P=0.047)。因此，基于新辅助放化疗后肿瘤退缩的不同情况，术后的辅助化疗方案可有分层，减低治疗毒性。提示pCR的患者，可能无需辅助放疗，未到完全缓解但退缩较好的患者可采用单药，而对退缩较差的患者，联合化疗可提高无病生存。

五、新辅助化疗

在探索性的小样本报道，采用新辅助FOLFOX治疗直肠上段肿瘤获得30%pCR报道后[22]，对直肠癌新辅助治疗，尤其是病灶位于直肠上段，临床特征提示为预后相对较好的，有较多的治疗中心在探索应用新辅助化疗的应用，但目前尚无结果报道，研究的方案较多，包括新辅助化疗，新辅助化疗联合放疗，新辅助化疗联合短程放疗等，值得探索。

六、肿瘤基因或生物靶标为指导

在直肠癌新辅助放化疗中，目前尚无得到公认的可以作为新辅助放化疗应用的生物指导靶标。报道的研究中与放化疗敏感/抵抗基因间无重叠的基因，提示目前尚无公认的明确的放化疗相关基因可用于临床治疗的指导。对与放疗同步化疗药物相关的基因的研究可能是另一可用于指导临床的研究途径。Tan[23]报道的依据氟尿嘧啶代谢的TYMS基因型不同表现的pCR率不同而指导放疗同期化疗方案的研究，给我们很好的启示作用，其依据不同基因型治疗的不同反应率，采用5-Fu单药或5-Fu联合CPT-11，显示了在反应率差的患者中，联合应用CPT-11可以提高疗效，为采用生物靶标指导新辅助放化疗提供了参考。直肠癌的新辅助治疗，在个体化治疗的时代，需要我们积累更多肿瘤临床信息和放疗及生物学信息，以建立可以对肿瘤患者的治疗起指导意义的预测模型，而达到个体化治疗。

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