脑微出血的危险因素及其临床意义的研究进展

陈乐，孙晓江

脑微出血（cerebral microbleed，CMB）是脑小血管病变引起的一种亚临床脑实质损害，以微小出血为主要特征。由于出血量少，临床上无典型症状和体征。CMB在影像上的定义为T2*梯度回波（T2*gradient-recall echo，GRE）及磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）序列上微小的直径为2～5 mm的圆形低信号病灶。在不同的研究中对CMB的大小定义不一致，但常用最大直径为5～10 mm[1]。CMB常出现在高血压性脑病和脑淀粉样血管病的人群中，在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和卒中患者中也十分常见，同时也见于健康老年人。不同人群CMB的发生率也不同，健康人群中的发生率为5%，缺血性卒中患者中为33.5%，出血性卒中患者中为60.4%[2]。随着影像学的不断发展，微出血的检出率大大提高，引起CMB的危险因素及其在神经血管疾病中的作用也逐渐成为研究热点。现对CMB的危险因素和临床意义做一综述，以提高临床工作者对CMB的认识。

1 脑微出血的危险因素

1.1 年龄 正常人随着年龄增加CMB的发生率相应增高。Igase等[3]对377例（平均年龄67.6岁）健康老人进行颅脑磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查，CMB的发生率为5.6%，简单相关分析发现CMB的发生与年龄呈正相关。2010年Poels等[4]对社区内45岁以上的3979例健康人群进行横断面流行病学调查，此研究采用三维梯度回波SWI技术对脑叶区、基底节区和幕下区筛查，发现年龄在45～50岁的微出血的患病率为6.5%，80岁及80岁以上人群的患病率为35.7%。国内孔庆奎等[5]将576例受检者年龄段分为6组：21～30岁、31～40岁、41～50岁、51～60岁、61～70岁、＞70岁，所有研究对象均完成磁敏感成像序列扫描，根据脑内有无微出血分为CMB组和无CMB组，结果发现CMB组平均年龄为（62.92±12.93）岁，无CMB组平均年龄为（55.67±14.52）岁，6组CMB的发生率分别为：9.7%、3.8%、14.5%、20.4%、24.8%、33.3%，CMB的相关性分析采用Logistic单因素分析得出CMB与年龄呈正相关［比值比（odds ratio，OR）=2.078，P=0.000］。由此可见，CMB多发生在年龄较大的群体中。

1.2 高血压 长期的高血压使脑小血管管壁的平滑肌被纤维组织或坏死组织取代，导致小血管破裂，血液外渗形成微出血。Jia等[6]在8000例因神经系统缺损症状的就诊者中利用MRI筛查出393例微出血（定义为直径＜10 mm）患者，其中有311例合并有高血压，平均收缩压为153.4 mmHg，收缩压增高的微出血主要分布在5个部位：大脑中动脉、外侧豆纹动脉、内侧豆纹动脉、丘脑、脑干，对CMB的发生与脑动脉分支、性别、年龄、吸烟、高血压等之间的关系采用多因素Logistic回归分析得出高血压是CMB的危险因素，发生在皮质下和幕下的微出血多与高血压有关且以收缩压过高为主。Pim等[7]对96例腔隙性梗死患者随访2年，动态监测血压水平和新发CMB，最终发现有17例患者发生CMB，其中95%的患者收缩压和舒张压均较高。可见高血压导致的小血管病变在微出血的发生中起着重要作用，因此严格控制血压水平将有效预防CMB灶的出现。

1.3 血脂水平 目前血脂水平和CMB的关系尚未明确。国内有研究纳入100例脑血管病患者，根据MRI有无微出血分为微出血组和对照组（无微出血组），两组患者基线资料差异无显著性，结果发现微出血组患者血总胆固醇水平明显高于对照组，但低密度脂蛋白胆固醇水平低于对照组，差异均具有显著性[8]。这可能与高水平的总胆固醇增加血管通透性和低水平低密度脂蛋白胆固醇破坏血管完整性有关。但Lee等[9]入组172例有神经系统缺损症状的患者，根据颅脑MRI显示的CMB病灶的数量分为4个等级：不存在（总数，0），轻度（1～2），中度（3～10），重度（≤10）。分别测定总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇。纳入血压、吸烟、血糖、脑白质疏松等危险因素进行多变量分析结果显示总胆固醇水平（OR 10.91；95%CI 3.98～22.57）、高密度脂蛋白胆固醇水平（OR 3.46；95%CI 1.45～8.297）与CMB高度相关。一般认为高密度脂蛋白胆固醇高水平对血管具有保护作用，但该研究发现高密度脂蛋白胆固醇高水平与CMB的发生有关。可能由于高密度脂蛋白胆固醇水平具有双重效应，在保护缺血性血管的同时使一些脆弱性小血管破裂。而Jeerakathil等[10]对472名健康人的横断面研究中发现CMB的发生率为4.7%，纳入年龄、性别、收缩压等危险因素，多因素Logistic回归分析表明血清胆固醇水平与CMB无相关性（OR 1.04）。Orken等[11]纳入105例脑出血患者，测定空腹血脂、血压、空腹血糖等，颅脑MRI检测CMB，多因素Logistic回归分析显示血脂水平与CMB无明显相关性（OR 0.74；P=0.50）。因此，胆固醇水平与CMB之间的关系尚存有争议，还需进一步研究证实。

1.4 基因 与微出血有关的基因因素包括基因多态性和基因突变。和微出血相关的最常见的基因多态性是位于19号染色体上的载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE），ε2/4是APOE的两对等位基因，ε4/Aβ沉积在较大血管导致平滑肌损伤和血管壁增厚[12]，而ε2与纤维素样坏死有关[13]。Maxwell等针对基因多态性和微出血meta分析纳入10项研究（每项研究的样本量都在100例以上），认为基因多态性与微出血相关（OR 1.22；95%CI 1.05～1.41；P=0.01）[14]。Vernooij等[4]筛查了1062例CMB患者的APOE基因型，发现ε4与脑叶CMB相关（OR 1.87，95%CI 1.25～2.81）。伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy，CADASIL）是由NOTCH3基因突变引起的小动脉病变，以反复卒中发作、进行性认知障碍和精神异常为主要临床表现，该群体中CMB的检出率为25%～69%。Oberstein等[15]对63例CADASIL及家庭成员行颅脑MRI的检查，发现31%CADASIL变异携带者伴有CMB，和微出血相关的危险因素有年龄（P=0.008）、抗血小板药物的使用（P=0.025）、NOTCH3基因突变（P=0.017），校正年龄后只有NOTCH3基因突变与微出血相关。该研究认为NOTCH3基因突变是CMB的独立危险因素，但该研究样本数较少，结果有待进一步证实。

1.5 脑白质疏松 Hachinsk于1987年首次提出脑白质疏松这一影像学概念。在颅脑计算机断层扫描（computed tomography，CT）上脑白质疏松呈现为斑片状或点状低密度灶，主要位于大脑皮质下、侧脑室周围和半卵圆中心区，在颅脑MRI T2加权像呈高信号。日本学者Yamada等[16]利用三维梯度回波SWI技术检出389例微出血（直径＜10 mm）患者。根据Fazekas量表将脑室旁和深部白质病变分开评分。采用Pearson相关分析，得出微出血与脑室旁高信号（paraventricular hyperintensity，PVH）和深部白质高信号（deep white matter hyperintensity，DWMH）高度相关，Pearson相关系数分别为0.48和0.37。范刚峰等[17]纳入经颅脑MRI诊断为CMB患者200例，根据CMB病灶数将其分为轻度（1～5个）组111例，中度（6～15个）组59例，重度（＞15个）组30例。并记录性别、年龄、血压、血脂，参照无病灶为0分、点状病灶为1分、病灶早期融合为2分、病灶呈片状融合为3分，评定脑白质疏松程度[18]，分析CMB严重程度的危险因素。Spearman相关分析显示CMB严重程度与脑白质疏松程度呈正相关（r=0.392），多因素Logistic回归分析显示脑白质疏松程度是影响CMB程度的独立危险因素（OR 3.250，95%CI 2.351～4.665，P=0.003）。众多研究表明，脑白质疏松与微出血密切相关，因此临床发现脑白质疏松患者应进一步行颅脑MRI检查，判断是否伴微出血，为患者的个体化治疗提供信息。

1.6 其他 目前同型半胱氨酸与微出血的关系尚有争议，还需大样本前瞻性研究加以证实。此外，血糖水平、体重指数、性别等也被认为是微出血的危险因素，但相关研究较少，缺乏有力证据。

2 微出血的临床意义

2.1 微出血与脑淀粉样血管病 脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）是无脑血管病危险因素脑叶出血患者发病的主要原因，多见于70岁以上的老年人，以痴呆、反复脑叶出血为主要临床症状。CAA是由淀粉样物质沉积在血管壁，造成血管损伤而引起的。匹兹堡复合物B（Pittsburgh compound B，PiB）是β淀粉样蛋白正电子显像剂，用于AD的早期诊断，CAA患者PiB分布体积大小与多发性微出血和复发性微出血有关[19]。Dierksen等[20]入组16例CAA非痴呆患者（根据波士顿诊断标准，7例病理学支持，9例多发脑叶出血），用T2*SWI检测CMB，伴有CMB的CAA患者中PiB沉积量明显高于正常老年人群（P=0.002），PiB沉积量围绕CMB呈一同心圆状（该同心圆由5个圆环组成，相邻2个圆差2 mm），并且随着离CMB病灶的距离增加，沉积量逐渐减少（P＜0.0001），该研究认为CMB易发生于淀粉样蛋白沉积较多的血管部位，推测CMB的发生与CAA有关。在某些情况下尚不能确定PiB是血管还是淀粉性物质，因此这个结论存在一定的争议，未来需要更先进的影像学技术鉴别PiB的性质。目前世界上CAA的定义不明确，尽管2010年Linn等对CAA的定义进行了修订，但CAA的确认仍需要病理学诊断。尽管目前尚未有阻止或逆转淀粉样蛋白的有效方法，但通过MRI技术观察CMB的进展可以评估CAA的严重度，将CAA的危害降到最低。

2.2 脑微出血与脑出血 CMB反映了小血管的出血倾向，与脑出血的关系密切。日本的一项研究通过颅脑MRI对平均年龄62.1岁的2102例健康人进行筛查，最终发现93例CMB患者，平均随访3.6年，定期复查MRI，并记录血压、年龄、血糖等危险因素，最终有10例出现继发性脑出血。多因素Logistic回归分析得出CMB与继发性脑出血具有相关性（OR 50.2，95%CI 16.7～150.9）[21]。Jeon等[22]对63例急性脑出血患者进行了平均23.3个月的随访，分别将MRI上微出血的数目、性别、年龄、血压、血脂等纳入多因素Logistic回归分析，结果表明基线期微出血的数目与再发脑出血相关（P＜0.0001）。上述纵向研究显示CMB可能对再发脑出血有预测价值，因此对MRI发现的微出血患者进行干预治疗可能会减少脑出血的发生。

2.3 脑微出血与认知功能 众多研究资料显示，微出血增加认知障碍的风险和促进认知水平的下降。这可能是由于微出血造成局部或广泛的脑组织损害。Rosidi等[23]的一项病理研究表明，虽然微出血不直接引起神经损伤，但可导致局部的持续炎症反应，这种炎症反应与血浆渗出有关，从而引起神经元功能障碍和细胞死亡。有研究证实，微出血患者的认知功能下降，Qiu等[24]的一项大规模的以社区人群为研究对象的队列研究，对3906例微血管病变患者（平均年龄为76岁，58%为女性）MRI上微出血病灶评估，并测试患者的记忆力、信息处理速度、执行功能，纳入年龄、教育程度、血压、血糖等危险因素，多因素回归分析得出位于大脑半球深部及幕下的微出血其信息处理速度及执行功能受损严重。但认知功能与微出血的部位是否有关还存在分歧。Rotterdam的研究指出，除了记忆力，脑叶微出血与其他认知功能无关。调整年龄、教育等混杂因素后发现深部微出血与认知功能无显著相关性[23]。荷兰的一项研究表明深部微出血与整体认知、神经运动速度、注意力有关，而脑叶微出血与上述认知功能无关[25]。因此，微出血与认知功能间存在相关性，但出血的部位不同与各项认知功能的相关性不同。

2.4 脑微出血与抗血小板、抗凝、抗栓治疗 目前，抗血小板和抗凝药物广泛用于缺血性卒中的预防。一些研究发现，缺血性卒中患者使用抗血小板药物增加微出血的发生率。Vernooij等[26]对1062例有脑血管危险因素或既往有卒中史的患者检测微出血的发生情况，探讨微出血的发生与服用抗血栓药物之间的关系。结果显示服用抗血小板药物与未服用药物的对照组相比，服用药物者发生微出血更为普遍。Huang等[27]对719例缺血性卒中患者随访了18个月，这些患者接受了阿司匹林或西洛他唑抗血小板治疗，其中11例患者出现脑出血，且这些患者之前都曾发生过微出血。可见抗栓药物使患者获益的同时也增加了伴有微出血患者的出血风险，发现微出血对评价缺血性卒中患者预防措施的安全性具有重要意义。

2.5 脑微出血与情感障碍 虽然目前CMB和情感障碍关系的研究很少，但有研究表明CMB与抑郁的发生有关。Tang等[28]入组235例急性腔隙性脑梗死患者，通过15项老年抑郁量表评分，纳入性别、糖尿病、教育等因素进行多因素回归分析发现脑叶微出血与卒中后抑郁的发生相关（OR 2.08，P=0.032）。这可能由于病灶破坏边缘-皮质-纹状体-苍白球-丘脑神经环路，影响情绪调节过程。晚发性抑郁患者是指首次发病于老年期（不包括早发性抑郁持续至老年期）或老年期复发的患者。国内学者刘学源等[29]第一次报道了在非卒中老年人群中CMB与晚发性抑郁的关系，该研究纳入性别、高血压、糖尿病、教育年数等危险因素，发现CMB的存在与晚发性抑郁的发病率相关，脑叶微出血是晚发性抑郁的独立危险因素（OR 1.165，P=0.668）。CMB作为脑小血管病的一种，可能与脑白质病变引起抑郁的机制相类似，即病变引起神经元缺失，破坏控制情绪的神经通路，从而导致情感障碍[30]。未来还需要更多的研究探索CMB及发生部位与不同类型抑郁的关系，进一步证实其发病机制。

微出血作为潜在疾病、卒中并发症、认知障碍的预测因子，越来越受到重视。但仍有一些问题需要解决，包括微出血在老年人中的发病率和疾病在不同阶段时的发病率。现在还不清楚，微出血是脑血管和AD患者认知障碍的直接病因，还是仅仅是一些疾病潜在的病理标记。随着研究的深入，微出血将会在临床工作中发挥更重要的作用。

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【点睛】

本文对脑微出血的危险因素做了较全面归纳，分析其临床意义，加强了对脑微出血的认识。