未成年高血压患者认知功能及脑血管反应性改变的研究进展

王雪云，李展秀，吕敬雷，翟文杰，赵洪芹

未成年高血压是指受试者在安静状态下取平卧位或坐位测量3次或以上（多间隔≥1周）平均收缩压（systolic blood pressure，SBP）和（或）舒张压（diastolic blood pressure，DBP）高于同性别、年龄和身高未成年人血压的第95百分位；血压偏高是指第90～95百分位之间[1]。由于年龄、身高、体重、种族不同，迄今为止，国内尚无一个公认的、统一的未成年高血压的诊断标准，上述诊断标准是由美国高血压管理机构规定的，是目前使用最普遍的诊断方法。未成年人的神经发育不成熟，易受多种因素如体力活动、精神压力及周围环境影响，故血压测量准确性较差，测量时受测者应避免外界干扰，并根据年龄、体重不同选用不同袖带宽度，必要时需要同时测量双臂及下肢血压，排除主动脉狭窄等继发性病变原因。

未成年高血压患者绝大多数为原发性高血压，其发病机制复杂，迄今尚未完全阐明，目前主要认为与心输出量的改变、肾功能异常、细胞膜受损、交感活性增强及神经精神等因素有关，其发生、发展往往是多种因素综合作用的结果。其危险因素也多种多样，本文主要从肥胖和遗传因素进行阐述，以期对未成年高血压的发生进行早期干预。

1 未成年原发性高血压的危险因素

1.1 肥胖 肥胖患者食量较大，血液中胰岛素水平偏高，会引起肾脏对钠的吸收增多，增加血容量，进而使心输出量增多，每分钟排入血管的血量增加，因此容易引发高血压；另外，胰岛素会刺激交感神经功能，引起血管收缩，从而增加血管外周阻力，进一步造成血压升高[2]。膳食中高盐是国际上已确立的与高血压发病密切相关的危险因素[3]，因此合理饮食可以在一定程度上预防高血压。然而，目前儿童和青少年超重及肥胖发生率迅猛增长，Pileggi等[4]从意大利在校学生中随机抽取603名6～18岁儿童和青少年，18%的儿童及青少年体重指数（body mass index，BMI）在第85～94百分位，认为有超重风险，而11%的儿童及青少年体重严重超标（BMI≥95百分位），此次抽样中肥胖儿童及青少年的SBP或DBP高于体重正常的儿童；另有研究报道[5]，在随机抽取的5102名在校青少年［平均年龄为（13.5±1.7）岁］BMI≥95百分位的高血压发病率高达10%；我国北方地区未成年人超重及肥胖比例升高，并且其血压值较正常体重未成年人有明显升高，说明BMI可能是未成年人高血压的一个有效的预测指标[6]。Sorof等[7]随机抽取8座城市的2460名在校青少年（12～16岁），统计其血压、心率、体重、身高等信息，发现约23%和17%的青少年分别存在肥胖和高血压，其中肥胖青少年患高血压的发病率是非肥胖青少年的3倍（33% vs 11%，P＜0.001）。并进一步结合20世纪60～90年代国民调查来研究BMI增加和血压升高之间的联系[8]，发现BMI在第10、25、50、75、90百分位时青少年高血压发病率分别为5%、6%、11%、12%、23%，而在≥第95百分位时高达34%，可以推断出青少年血压与BMI有一定正相关关系。de Moraes等[9]统计并分析了817名在校青少年（6～13岁）的体重、身高、血压等信息，发现BMI与青少年血压之间具有强烈的正相关性（P＜0.001）。综上，肥胖是高血压的重要危险因素。

1.2 遗传及环境因素 Ditto等[10]研究发现高血压儿童的兄弟姐妹的血压显著高于血压正常儿童的兄弟姐妹；有高血压家族史的高血压患者在注意力、认知转换和瞬时记忆力等测试中，较没有高血压家族史的患者表现要差。未成年高血压显示出强烈的家族性倾向，遗传因素的影响在其他危险因素存在的情况下会增强，没有性别和种族差异[11]。另外，血压的升高及高血压的发展与特殊的基因型有关，具有高血压基因易患性的人群对环境的改变会有不同的反应[12]。目前国际上通过对全基因组进行定位分析检测已发现数个基因位点与高血压的发生相关；在药理学研究方面，药物对高血压的疗效同样受遗传基因的影响，但尚未定论[13]。迄今为止，并没有学者对高血压的遗传性机制做出合理解释，多数学者赞同多基因参与发病的观点。

2 认知功能

认知是机体认识和获取知识的智能加工过程，涉及学习、记忆、语言、思维、精神、情感等一系列随意、心理和社会行为，包括记忆、语言、视空间、执行、注意力、计算和理解判断等方面。未成年人的认知功能测量的方法有：丹弗智力筛查法、绘人测验、韦氏智力量表、中国-韦氏幼儿智力量表及婴幼儿发育检查量表等，其中前两种为筛查方法，使用简便但不能做出诊断，最后两种分别适用于4～6.5岁儿童及0～3岁儿童，韦氏智力量表适用于6～16岁的儿童，是本文主要介绍认知功能时使用的主要测量方法，包括6个言语分测验，即常识、类同、算术、词汇、理解、数字广度；6个操作分测验，即图画补缺、图片排列、积木图案、物体拼配、译码和迷津。

高血压对认知功能的影响多种多样，主要表现在执行功能、记忆力、内化及外化行为及定向力等方面，本文主要从前四个方面进行阐述。

2.1 执行功能 执行功能是指需要组织、实施、评估目的和目的明确的高级认知活动，包括解决问题、转换、计划、反应抑制、警觉性和工作记忆[14]。Lande等[15]通过执行功能行为评定量表（Behavior Rating Inventory of Executive Function，BRIEF）研究发现：在对未成年人的研究中，与健康同龄人相比，高血压患者的BRIEF分数更高、执行功能更差，功能障碍程度越严重；年龄T分数｛T=［（X－M）/SD×10+50］，M=50，SD=10｝范围越高，认知功能障碍越严重，但这并未经大量临床试验确认。Ostrovskaya[16]通过对有高血压的14名儿童的脑血管反应性测定（经颅多普勒超声检测最大平均脑血流速度及呼气末量CO2量等指标评定脑血管反应性）及BRIEF测定的研究，发现这些儿童的执行功能测试分数较低且脑血管反应性较差。然而高血压如何影响执行功能的机制需要进一步明确。

2.2 记忆力 记忆障碍是指个人处于一种不能记住或回忆信息、技能的状态，是轻度认知功能障碍的前期阶段[17]，已有研究证实高血压是引起记忆功能障碍的危险因素[18]，Lande[19]在国民健康调查（National Health Survey，NHS）和健康与营养调查研究（National Health And Nutrition Examination Survey，NHANES）中随机选取年龄在6～16岁的志愿者作为一组具有代表性的样本进行数字广度记忆测试（检测记忆和注意力的一种测试），发现SBP升高的受试者，测试分数明显降低；DBP升高的受试者测试分数并未明显降低；Ditto[20]研究发现，不论是有高血压家族史，还是SBP高于正常水平的群体，语言学习测试评分（包括数字广度记忆测试评分）明显低于血压正常的同龄人；高SBP群体在记忆因素中的得分明显降低。因此，未成年高血压患者，尤其是SBP高于正常水平患者的记忆力低于健康同龄人。成年高血压患者记忆障碍主要与长期高血压导致的动脉腔径改变、顺应性下降、小动脉硬化脂肪透明样变性有关；加之血压升高，可引起小动脉痉挛，导致大脑记忆功能区重要部位的血流量降低，使脑供血不足，脑组织损伤[21]。而未成年高血压患者记忆障碍机制尚未明确，但笔者认为应与成年患者的影响机制类似。

2.3 注意力 未成年高血压患者注意力缺陷多动障碍（attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD）的发病率高于健康同龄人。治疗ADHD的处方药大都为兴奋剂，存在升高血压的副作用[22]，这就说明了部分ADHD儿童患有高血压与服用治疗ADHD的兴奋剂有关；另外未成年高血压患者中ADHD的比例升高也有可能与高血压引起的认知功能障碍有关。Lande[23]进行的数字广度记忆测试表明SBP升高的受试者测试分数明显降低，即记忆力和注意力较同龄人降低；另有研究发现[17]，高SBP群体在空间学习中的得分明显降低；Adams等[24]研究了100名持续性高血压和101名高血压前期（SBP在120～139 mmHg，DBP在80～90 mmHg）的儿童，与高血压前期儿童相比，持续性高血压儿童在学校中接受特殊教育时，更多地表现出学习障碍。其在调整分析中发现：未成年高血压患者被诊断为学习障碍的比例高了4倍，患有持续性高血压的儿童ADHD的比例更高。由此可以推断，高血压可能降低未成年人的注意力，而治疗此症状的药物大都存在升高血压的副作用，因此，治疗未成年ADHD患者，需慎重用药，综合考虑。

2.4 内化及外化行为 内化行为反映了情绪紊乱，包括焦虑和抑郁；外化行为反映了与他人的冲突，包括多动、违抗、攻击性行为、违纪行为，我们这里主要指攻击性行为。Lande等[19]通过儿童行为量表（China Behavior Checklist，CBCL）测试儿童的内化及外化行为，结果表明：未成年高血压患儿在外化行为方面和健康同龄人差异无显著性，但有更多的内化问题（如焦虑、抑郁）。其机制尚未明确，可能机制为[25]：持续的交感神经系统激活（高血压患者存在交感神经系统的激活，而抑郁也与该系统的过度激活相关）和下丘脑-垂体-肾上腺轴的刺激。由于原发性高血压是一种终身性疾病，部分患者对该疾病缺乏正确的认识，心理负担加重，从而出现抑郁症状。另外抑郁常与焦虑相伴，久之可以引起血管阻力加大，使血压进一步升高。

3 脑血管反应性

脑血管反应性（cerebrovascular reactivity，CVR）是指脑血管在各种因素影响下的舒缩能力，是脑血流储备的重要组成。研究者通过多种分析方法结合不同的刺激物（例如CO2、过度换气）、利用不同的脑血流测量方法［彩色经颅多普勒超声、功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）］试图探讨高血压和CVR之间的生理学联系，但主要集中在成年人[26-27]。

高血压对脑血管的影响主要作用于小血管，引起脑血管损伤和重塑，影响脑血流自动调节，研究人员提出了与高血压认知功能障碍有关的“血管假设”的说法[28]。即认知处理会引起血流分配发生变化，为代谢活跃的神经区域提供支持。当高血压患者脑活动活跃时，阻止血流的重新分配或减弱脑血流增加的能力可能会使认知功能降低，或者可能是脑实质在脑血管受损之前就受到了影响[29]。

未成年高血压对CVR的影响主要是通过TCD展开研究的，TCD是一种无创性检查，可以检测不同刺激下脑血流的改变。Settakis等[30]纳入114名高血压患者（平均年龄16.4岁）和58名血压控制正常的志愿者（平均年龄15.8岁），在安静状态下，利用屏气试验及过度换气试验结合经颅多普勒超声检查发现：高血压患者的脑小动脉舒缩能力下降，这和高血压患者的CVR较健康同龄人降低相符。Wong等[31]研究了56例未成年（平均年龄15.3岁）原发性高血压或白大衣高血压患者（由随机血压监测诊断），通过经颅多普勒超声结合CO2试验检测大脑中动脉的VCR，并与健康同龄人进行比较（试验中通过最大平均脑血流速度及呼气末量CO2量等指标可以评定CVR）发现，未经治疗的未成年高血压患者的CVR要明显低于健康同龄人。

然而由于受试者太少，这些研究都有相对局限性。高血压对脑血管的影响是否存在并不明确，上述现象是否属于偶发现象，需要更多的研究来证实。

认知功能测试的结果，可能会被父母教育水平、社会经济地位等因素影响；此外，如果受试者对测试失去兴趣或受试当天休息欠佳时，认知测试数据通常会失效。因此，深入研究未成年高血压患者的认知功能需要控制这些混杂变量。与高血压有关的因素，如焦虑、抑郁[32]，以及心脑血管反应性[33]可能影响认知功能检测的结果。脑血流的改变和认知障碍也可能是由于其他疾病引起的，比如贫血[34]以及阻塞性肺疾病[35]，在进一步研究时需考虑以上因素。

目前，未成年高血压的发病率正在不断的增加，高血压对未成年人的长期健康有深远影响。本文整理了近年来未成年高血压对认知及CVR影响的相关报道，旨在对未成年高血压的研究提供参考。但迄今为止，尚没有报道同时分析未成年高血压对CVR和认知的影响。另外，随着年龄的增加，高血压患者的认知障碍可能更加严重，但认知障碍与高血压之间存在怎样的联系尚未明确。因此，广大医学研究人员需要更多关于认知功能的纵向研究，以及更多神经影像检查技术来确定未成年高血压和认知障碍之间的关系。

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【点睛】

本文阐述了近年来高血压对未成年人认知功能及脑血管反应性影响的研究进展，对未成年高血压患者治疗方面提供有利参考。