脑的侧支循环与缺血性卒中

李继梅，张英

卒中是全球第二位的致死病因[1]，具有发病率高、致残率高、复发率高的特点。缺血性脑血管病的病因和发病机制较为复杂，但无论其病因或发病机制如何，侧支循环在其病理生理过程中发挥着重要的作用。保护性侧支血管通路在初始动脉狭窄所导致的供血不足、血栓栓塞、血流动力学减低等情况下，能够起到稳定脑血流量，减轻缺血对脑组织的损伤并改善预后的作用[2]。此外，具有良好侧支循环的患者对缺血后血管再灌注治疗反应较好，治疗后出血的风险相对较低[3]。因此，我们应当加强对侧支循环特点及其在缺血性卒中的病理生理过程中相关作用的认识，关注影响侧支循环的因素，寻找更好地评估和增加侧支循环的技术和方法，进一步指导缺血性卒中患者的治疗及神经功能的恢复。

1 脑侧支循环的特点

当供应脑的动脉严重狭窄或闭塞时，血流可以通过侧支或新形成的血管吻合到达缺血区，从而使缺血组织得到不同程度的灌注代偿，对急性缺血性卒中后最终梗死体积和缺血半暗带的形成具有保护作用[4]。

脑侧支循环的形成始于胚胎期，根据解剖可分为颅内血管代偿途径和颅外向颅内血管代偿途径。根据代偿层次可分为三级侧支循环：初级侧支循环指脑底的Willis环，即一级侧支，是最快速和最主要的侧支循环代偿途径；次级侧支循环亦称二级侧支，即眼动脉、软脑膜侧支吻合血管以及其他颅内外动脉分支的吻合等[3]，二级侧支循环在缺血后需要一定的时间进行代偿。脑缺血后诱发新生成的血管为三级侧支，这一代偿过程需要数天才能完成[3-4]。

Willis动脉环的解剖结构存在相当大的个体差异，普通人群中具有完整Willis动脉环结构者仅占42%～52%。有尸体解剖发现，大脑前动脉缺失者占1%，前交通动脉发育不全或缺失者占10%，后交通动脉发育不全或缺失者达30%[3，5-6]。在急性缺血性卒中的病程中，Willis环首先发挥其代偿作用。大脑主要动脉远端的吻合血管多介于大脑前动脉和大脑中动脉之间，大脑后动脉与大脑中动脉之间的联系相对较少，而大脑前-后交通动脉之间的联系就少之更少了。小脑的供血动脉通过基底动脉和椎动脉分支与后交通动脉建立侧支联系[3]。

其他的侧支循环通路在急性缺血性卒中时的作用较小，例如连接大脑后动脉幕上分支与小脑上动脉幕下分支间的顶盖丛；连接眼动脉、面动脉、硬脑膜中动脉、上颌动脉和筛骨动脉的眼窝动脉丛；连接颈内和颈外动脉的细小动脉网等。此外，其他侧支血管之间的连接通路亦存在变异，例如部分前循环缺血时，可由起自于后循环系统的脉络膜前动脉进行代偿供血[3，7]。

近年来，随着影像学技术和方法的进展，对颅内静脉系统及其病变和治疗的关注不断增加。当各种原因导致颅内、外重要静脉闭塞，静脉系统压力增高时[3]，可通过静脉侧支代偿，增加脑血流的引流，减少或避免静脉梗死的发生，患者可能不出现临床症状。颅内静脉系统解剖结构的变异很大，对静脉系统的评估除影像学检查外应结合患者的临床表现及其他必要的检测方法。

通常情况下，脑血流量是因脑组织代谢的需求、激活程度和不同区域而有所不同。脑缺血后侧支循环的开启依赖于缺血程度、代谢改变以及神经机制进行调节[2]。当发生急性缺血时，由于局部氧、糖供应障碍，二氧化碳蓄积造成神经元和神经胶质细胞损伤，继而启动“神经-血管耦联机制”，感受缺血缺氧的血管壁内皮细胞兴奋副交感神经，通过谷氨酸前反馈机制，产生一氧化氮和花生四烯酸，作用于小动脉周围血管平滑肌细胞，使血管舒张，增加侧支血流[8-11]。

2 影响侧支循环的因素

侧支循环的代偿能力受诸多因素的影响，包括侧支循环血管的完整性、管腔内径、脑血管狭窄程度和速度、脑血管病相关危险因素以及遗传因素等。

三级侧支循环的完整性在缺血性卒中中发挥着举足轻重的作用。Hoksbergen等[12]对比观察了109例前循环梗死和113例既往无缺血性卒中的周围动脉疾病患者，通过经颅彩色双功能超声（transcranial color-duplex sonography，TCCD）和颈动脉压颈试验，发现Willis环前部无功能者在两组中分别占33%和6%（P＜0.001），Willis环后部无功能者分别占57%和43%（P=0.02）。侧支循环血管管径大小和压力梯度对侧支循环代偿有重要影响，狭窄程度越重，狭窄发生速度越慢，侧支循环建立越好[3，13]。

流行病学调查资料表明，高血压、心脏病、糖尿病和高脂血症等是脑血管病的主要危险因素，这些危险因素与侧支循环之间也存在着紧密的相关性[14-15]。一项实验研究发现[16]，高血压大鼠侧支循环的建立较慢，且新建立的侧支循环管径相对狭窄。高脂血症和血糖增高可影响血管调节能力和内皮功能，从而导致三级侧支循环的代偿能力下降[17-19]。此外，尚有多种因素影响侧支循环，如脱水、高热、血液黏稠度增高、全身感染、肺部疾病、心力衰竭、电解质紊乱、肾功能不全、影响血压的药物以及脑动脉粥样硬化等[10]。

遗传因素亦影响侧支循环的建立。最近有学者发现敲除小鼠第7号染色体上的Canq1，其侧支血管密度减少＞50%。这一基因主要通过影响侧支循环血管的直径及密度，最终影响缺血性卒中的预后[20]。但这一研究结果，尚未在人类得到证实。

3 评估侧支循环的方法及进展

目前评估侧支循环的方法分为直接法和间接法。直接方法采用超声及影像学技术直观检测血管及血流情况，包括经颅多普勒超声（transcranial Doppler ultrasonography，TCD）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）、计算机断层扫描血管成像（computed tomography angiography，CTA）和数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）等技术。间接方法则通过血流灌注情况提供侧支循环的信息，包括氙增强CT（Xenon-enhanced computed tomography，Xe-CT）、单光子发射CT（single-photon emission computed tomography，SPECT）、正电子发射断层成像术（positron emission tomography，PET）、CT灌注和MR灌注。这些评估方法各有优势及不足，分别从不同角度反映侧支循环的代偿情况，应综合考虑患者的年龄、病情、经济状况及检测的血管等情况选择一种或多种方法进行评估。

2013年缺血性卒中侧支循环评估与干预中国专家共识[4]指出：①TCD或TCCD可用于对卒中患者侧支循环初步的评估与诊断；②各级侧支循环评价的金标准为DSA，在不适于或无条件进行此项检查情况下，CTA可用于评估软脑膜侧支，MRA可用于评估Willis环；③目前，针对各项检查的优劣及检查时机与侧支循环的状况的关系，仍缺乏大规模的对照研究。

最新的一项研究发现[21]，非时变CTA血管成像技术［time-invariant（TI） computed tomography angiography，TI-CTA］是一项基于CT灌注成像技术（computed tomography perfusion，CTP）数据基础上的图像重建，不受延迟对比影响，在图像噪声、血管噪声、血管轮廓、中小动脉的能见度及整体成像质量方面优于其他成像方法，因此能够更好地评估侧支循环的真实水平。这项研究通过对40例至少有一条大血管闭塞的急性脑梗死患者，应用CTP和非时变CTA评估侧支循环，结果显示侧支循环不良对临床结局有100%的预测价值，而标准CTA只有69%。这一新技术弥补了CTA联合CTP对侧支循环评估的局限性。

4 侧支循环对缺血性卒中转归的影响

侧支循环的代偿能力显著影响缺血性卒中患者的预后。2014年美国Stroke杂志刊登了一项研究，作者观察了60例颈内动脉或大脑中动脉M1段闭塞的急性缺血性卒中静脉溶栓患者，分析侧支循环情况与神经功能缺损、梗死体积、临床转归的关系，结果显示侧支循环良好组其美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、梗死体积以及溶栓后再灌注情况显著优于侧支循环不良组，再灌注及侧支循环均不良者更易发生梗死体积的扩大[22]。

软脑膜血管侧支吻合亦是影响缺血性卒中转归的一个重要因素，与闭塞血管再通和减少梗死体积密切相关[3]。临床研究证实，缺血性卒中患者中软脑膜侧支循环较好者，其溶栓效果优于软脑膜侧支循环较差者[23-24]。

侧支循环不仅增加缺血区域的再灌注，减少梗死体积，同时能够减少梗死后出血转化的概率[25]。研究显示，侧支代偿较好的患者血管再通后出血转化的风险相对低，且患者出血转化后的临床症状较轻[26]。但是这项研究采取的是非随机对照试验，具有一定的局限性，尚需进一步的临床试验证实。

5 促进侧支循环开放的措施

目前增加侧支循环代偿能力的方法大致分为直接与间接干预措施。直接干预措施主要指颅外-颅内动脉旁路移植术［extracranialintracranial（EC/IC） bypass surgery］。尽管以往的研究显示这项技术对症状性颈内动脉闭塞和低灌注缺血性卒中患者的预防效果尚未证实，新近的一项回顾性研究[27]显示，对58例有症状的颈内动脉或大脑中动脉狭窄或闭塞的缺血性卒中患者实施EC/IC旁路移植术，术后所有患者无出血发生，69%的患者神经功能有所恢复，74.1%的患者预后较好，而预后不良者与侧支循环不良和术后新发梗死有关。

间接干预措施主要包括体外反搏术、升高系统血压、过度换气、维生素E以及他汀类药物等治疗方法。其中体外反搏术和升高系统血压可以提高脑灌注压，加强血栓清除能力，促进侧支循环的开放，增加脑血流量。他汀类药物主要通过刺激血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等血管、神经营养因子的释放，促进血管新生，抑制细胞凋亡和抑制氧化应激等机制改善侧支循环[28-30]。

增加侧支循环的实验研究已经采用先进的基因疗法，Anan等将缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor 1 alpha，HIF-1α）插入到大鼠的脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）序列中，过表达HIF-1α基因的大鼠侧支血管密度显著增加而梗死面积明显减小[31]。

总之，侧支循环是影响缺血性卒中发生、发展和转归的重要因素。初级侧支代偿为先天生成，目前尚无有效干预措施。如何有效开放次级侧支循环和促进三级侧支代偿已成为治疗缺血性卒中的研究方向之一。针对影响侧支循环建立的诸多因素尚需进行深入研究，恰当地评估侧支循环水平有助于制订个体化治疗方案，为临床评估和治疗缺血性卒中提供新思路。

1 Lloyd-Jones D, Adams RJ, Brown TM, et al.Executive summary:heart disease and stroke statistics--2010 update:a report from the American Heart Association[J]. Circulation, 2010, 121:948-954.

2 Ainslie PN, Ogoh S. Regulation of cerebral blood flow in mammals during chronic hypoxia:a matter of balance[J]. Exp Physiol, 2010, 95:251-262.

3 Liebeskind DS. Collateral circulation[J]. Stroke, 2003,34:2279-2284.

4 黄家星, 林文华, 刘丽萍, 等. 缺血性卒中侧支循环评估与干预中国专家共识[J]. 中国卒中杂志, 2013,8:285-293.

5 Okahara M, Kiyosue H, Mori H, et al. Anatomic variations of the cerebral arteries and their embryology:a pictorial review[J]. Eur Radiol, 2002,12:2548-2561.

6 Krabbe-Hartkamp MJ, van der Grond J, de Leeuw FE, et al. Circle of Willis:morphologic variation on three-dimensional time-of-flight MR angiograms[J].Radiology, 1998, 207:103-111.

7 van Raamt AF, Mali WP, van Laar PJ, et al. The fetal variant of the circle of Willis and its influence on the cerebral collateral circulation[J]. Cerebrovasc Dis,2006, 22:217-224.

8 Krishnaswamy A, Klein JP, Kapadia SR. Clinical cerebrovascular anatomy[J]. Catheter Cardiovasc Interv, 2010, 75:530-539.

9 Meyer JS, Denny-Brown D. The cerebral collateral circulation, I:factors influencing collateral blood flow[J]. Neurology, 1957, 7:447-458.

10 Shuaib A, Butcher K, Mohammad AA, et al.Collateral blood vessels in acute ischaemic stroke:a potential therapeutic target[J]. Lancet Neurol, 2011,10:909-921.

11 Attwell D, Buchan AM, Charpak S, et al. Glial and neuronal control of brain blood flow[J]. Nature, 2010,468:232-243.

12 Hoksbergen AW, Legemate DA, Csiba L, et al. Absent collateral function of the circle of Willis as risk factor for ischemic stroke[J]. Cerebrovasc Dis, 2003, 16:191-198.

13 Kitagawa K, Yagita Y, Sasaki T, et al. Chronic mild reduction of cerebral perfusion pressure induces ischemic tolerance in focal cerebral ischemia[J].Stroke, 2005, 36:2270-2274.

14 陈晨, 刘训灿, 冯加纯. 脑供血侧支循环建立的影响因素及评估[J]. 中华脑血管病杂志(电子版), 2011,05:417-424.

15 Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, et al. Heart disease and stroke statistics--2011 update:a report from the American Heart Association[J]. Circulation,2011, 123:e18-e209.

16 Orosz L, Hoksbergen AW, Molnar C, et al. Clinical applicability of a mathematical model in assessing the functional ability of the communicating arteries of the circle of Willis[J]. J Neurol Sci, 2009, 287:94-99.

17 Omura-Matsuoka E, Yagita Y, Sasaki T, et al. Hypertension impairs leptomeningeal collateral growth after common carotid artery occlusion:restoration by antihypertensive treatment[J].J Neurosci Res, 2011, 89:108-116.

18 Iadecola C, Davisson RL. Hypertension and cerebrovascular dysfunction[J]. Cell Metab, 2008,7:476-484.

19 van Weel V, de Vries M, Voshol PJ, et al. Hypercholesterolemia reduces collateral artery growth more dominantly than hyperglycemia or insulin resistance in mice[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006, 26:1383-1390.

20 Wang S, Zhang H, Wiltshire T, et al. Genetic dissection of the Canq1 locus governing variation in extent of the collateral circulation[J]. PLoS One, 2012,7:e31910.

21 Smit EJ, Vonken EJ, van Seeters T, et al. Timinginvariant imaging of collateral vessels in acute ischemic stroke[J]. Stroke, 2013, 44:2194-2199.

22 Marks MP, Lansberg MG, Mlynash M, et al. Effect of collateral blood flow on patients undergoing endovascular therapy for acute ischemic stroke[J].Stroke, 2014, 45:1035-1039.

23 Christoforidis GA, Mohammad Y, Kehagias D, et al. Angiographic assessment of pial collaterals as a prognostic indicator following intra-arterial thrombolysis for acute ischemic stroke[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2005, 26:1789-1797.

24 Riva M, Pappada GB, Papadakis M, et al.Hemodynamic monitoring of intracranial collateral flow predicts tissue and functional outcome in experimental ischemic stroke[J]. Exp Neurol, 2012,233:815-820.

25 Bang OY, Saver JL, Buck BH, et al. Impact of collateral flow on tissue fate in acute ischemic stroke[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2007,79:625-629.

26 Bang OY, Saver JL, Kim SJ, et al. Collateral flow averts hemorrhagic transformation after endovascular therapy for acute ischemic stroke[J]. Stroke, 2011,42:2235-2239.

27 Horiuchi T, Nitta J, Ishizaka S, et al. Emergency ECIC bypass for symptomatic atherosclerotic ischemic stroke[J]. Neurosurg Rev, 2013, 36:559-565.

28 Rink C, Christoforidis G, Khanna S, et al. Tocotrienol vitamin E protects against preclinical canine ischemic stroke by inducing arteriogenesis[J]. J Cereb Blood Flow Metab, 2011, 31:2218-2230.

29 Lima FO, Furie KL, Silva GS, et al. The pattern of leptomeningeal collaterals on CT angiography is a strong predictor of long-term functional outcome in stroke patients with large vessel intracranial occlusion[J]. Stroke, 2010, 41:2316-2322.

30 Attwell D, Buchan M, Charpak S, et al. Glial and neuronal control of brain blood flow[J]. Nature, 2010,468:232-243.

31 Anan M, Abe T, Shimotaka K, et al. Induction of collateral circulation by hypoxia-inducible factor 1alpha decreased cerebral infarction in the rat[J].Neurol Res, 2009, 31:917-922.