经导管肾交感神经去除术治疗顽固性高血压“无反应”原因

魏忠诚 陈椿

综 述

经导管肾交感神经去除术治疗顽固性高血压“无反应”原因

魏忠诚 陈椿

作者单位：210029 江苏省南京市，南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院心内科

肾交感神经去除术； 顽固性高血压； 无反应

经导管肾交感神经去除术（renal sympathetic denervation，RSD）是近年兴起的一种治疗顽固性高血压的新方法。其基本原理是通过导管技术在肾动脉内膜用消融能量将肾动脉外膜的交感神经传入、传出纤维损伤，降低肾脏局部和全身交感神经活性，减少肾素释放，降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的活性，达到降低血压的目的。2013年4月欧洲心脏病学会首先将RSD治疗顽固性高血压列入专家共识，随后我国、美国、加拿大等相继发表专家共识来规范、指导该术在顽固性、难治性高血压患者中的应用[1-4]。多中心临床研究发现，RSD可显著降低大部分顽固性高血压患者的收缩压、舒张压，在降压药物不变的情况下，RSD术后随访收缩压降低10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以上为有效的标准，其有效率可达83%～93%以上[5]。但部分患者术后血压下降很少或无明显下降，被称为“无反应者”。此概念在Symplicity系列临床研究中首次被提出，并定义为RSD术后随访6个月时收缩压下降低于10 mm Hg[6]，此后一直被后续研究者使用。出现“无反应”情况的原因是什么，临床上如何选择合适的患者，如何术前判断患者是否能从RSD中获益，目前尚无定论。现就可能影响RSD治疗效果的原因作一综述。

1 RSD术后无反应患者

2009年，Krum等[6]首次报道了Symplicity HTN-1的研究结果。此临床研究共入选了50例顽固性高血压患者，其中5例患者因肾动脉不符合手术条件予以排除。在45例行RSD治疗的患者中，41例患者在术后1个月即观察到血压的下降，在3、6、9、12个月的随访中，血压平均下降21/10、22/11、24/11、27/17 mm Hg；但有 6例（13%）患者在随访期间下降＜10 mm Hg，即所谓的“无反应者”。2011年Symplicity HTN-1研究者报道了后续临床试验的2年随访结果，涵盖了19个临床中心包括澳大利亚、欧洲、美国等地的 153 例患者，在随访 1、3、6、12、18、24 个月时，血压平均下降 20/10、24/11、25/11、23/11、26/14、32/14 mm Hg，其中有 8%的患者在随访期间下降＜10 mm Hg[7]。在多中心、随机对照临床试验Symplicity HTN-2研究中，同样观察到了大部分患者血压明显降低，随访6个月时，83.7%（41/49）的患者收缩压下降＞10 mm Hg；随访12个月时，78.7%（37/47） 的患者收缩压下降＞10 mm Hg[8]。Lancet 2014年报道了Symplicity HTN-1 3年的随访结果，有88例患者随访至36个月，在随访结束时血压平均下降32.0/14.4 mm Hg，随访1、2、3年的有效率分别是85%、83%、93%[5]。最近Bhatt等[9]报道了Symplicity HTN-3的研究结果。Symplicity HTN-3是一项前瞻性、随机、双盲、假手术组对照的临床研究，以24 h动态血压为观测指标，在随访6个月时，无论是收缩压还是舒张压，无论是夜间血压还是白天血压，手术组与假手术组相比差异均无统计学意义。

在2013年关于RSD治疗顽固性高血压有效性的一篇META分析中，其平均无应答率为13.3%[10]。我们可以发现，在RSD治疗顽固性高血压取得突破性进展的同时，有一部分患者对该手术无应答，Symplicity HTN-3临床试验甚至得出了阴性结果，其可能的原因是什么呢?

2 影响消融效果的基本因素

肾脏作为中枢交感神经的感受器与效应器，在高血压的发生及维持中发挥重要作用[11，12]。肾去交感神经术的基本原理是利用消融导管的能量造成肾动脉传入神经和传出神经的损伤，减少局部和全身水平去甲肾上腺素的释放，抑制肾脏局部和全身交感神经活性及RAAS系统活性，从病理生理机制水平降低血压。因此，在消融过程中任何影响肾脏神经损伤的因素均可影响RSD的治疗效果，如温度、消融持续时间、消融能量、电极与组织接触的贴靠程度、消融部位的血液供应及电极的种类等。较高的消融能量和温度、较长的消融时间等消融参数能引起更有效的神经损伤，但与消融相关的并发症也会增多，如肾动脉内膜损伤、血栓形成、肾动脉狭窄等。在心律失常相关的心内膜消融过程中，所记录的程序性心电信号刺激可提示消融是否成功，是否需要进一步的消融来达到理想的治疗效果。如果能在RSD术中检测肾脏神经损伤的程度，以判断消融的效果，将能避免消融能量不足或过量所引起的无效消融或严重并发症的出现。但目前尚无合适的参数来指导手术过程，因此，在目前用RSD方法治疗顽固性高血压的临床研究中，更多的是靠术者（通常更多的是电生理专家）的临床经验，而没有统一的标准来保证手术的成功。Shah等[13]报道了用冷盐水灌注导管及电解剖标测的方法行RSD的一篇病例报告，理论上可以减少对肾动脉内膜的损伤，防止血栓形成，但仍未做到术中检测神经损伤的程度，仍无法判断消融效果。希望随着RSD技术的不断成熟及相关器械的发展，逐渐实现该目标，提高治疗效果，减少并发症的出现，使更多的患者从手术中获益。

3 消融方法及器械

目前用于RSD的方法主要有射频消融、超声消融、冷冻消融、药物消融等，大部分尚处于前临床或临床试验阶段。因不同消融方法消融能量、消融参数、消融靶点、电极种类均有所差异，很可能影响手术的有效性及安全性。Symplicity HTN-1研究中，Symplicity导管初步证实了其有效性及安全性[5-7]。在随访1年及2年时，患者收缩压及舒张压均出现显著下降，手术相关并发症不足4%。Symplicity HTN-2研究进一步证实了上述结论，在随访6、12、18个月时血压均出现显著下降，且无器械相关的严重不良事件及新出现的血管并发症[8]。遗憾的是，Symplicity HTN-3研究中，肾去交感神经术组与假手术组24 h动态血压差异无统计学意义[9]。这更加引起研究者的思考，到底什么参数可以预测RSD术的疗效呢？Worthley等[14]报道了EnligHTN导管用于RSD的经验。该研究共入选了46例患者，在随访1个月时，诊室血压平均下降26/10 mm Hg，动态血压平均下降10/6 mm Hg，收缩压下降超过10 mm Hg者占76%。患者仅有轻微的血管穿刺相关的并发症，而对肾动脉和肾小球率过滤无有害影响。基于PARADISE导管的超声消融方法也初步证实了其有效性，11例顽固性高血压患者在随访3个月时，血压平均下降36/17 mm Hg[15]。基于射频能量的V2导管、Oneshot导管[16]，基于超声能量的TIVUS导管及无创超声消融[17]，冷冻消融、药物消融等研究因病例数很少或处于动物实验阶段，临床经验较少，其优势和缺点有待进一步评估。综上，目前基于RF的Symplicity导管临床应用最为广泛，具有最充分的临床证据，是目前人们认可的主流导管。

4 合适患者的选择

高血压的发生发展是一个很复杂的过程，除了交感神经的过度激活，还与遗传、生活方式、饮食、代谢因素、药物及其他疾病等多种因素有关[18]。RSD不可能对任何高血压患者均有治疗作用。理论上对以高交感活性为主要高血压因素的患者，RSD可达到较好的治疗效果。有研究发现，RSD术后全身交感神经活性（去甲肾上腺素水平）可减少47%[6]。但无论是测量全身或肾脏局部交感神经活性（去甲肾上腺素水平）还是肌肉交感神经活性，临床上均较难实行，如果能找到一种简单的方法在临床工作中评估患者交感神经激活的程度，可能有利于选择合适RSD治疗的患者。另外，目前报道的关于RSD的临床试验中，继发性高血压及其他可逆性原因所致的高血压均予以排除。如原发性醛固酮增多症的高血压患者，醛固酮受体拮抗剂或肾上腺腺瘤的切除可能达到更好的治疗效果。

文献报道，高交感神经活性在慢性肾脏疾病（CKD）的发生发展中起十分重要的作用[19]，而慢性肾脏疾病往往同时伴有顽固性高血压。对这类患者行RSD治疗可显著降低血压而对肾功能无明显影响[20]。此外，部分终末期肾脏疾病患者，在充分透析的基础上已经解决水钠潴留导致的高血压因素，提示该类患者交感活性增高为高血压发生及维持的主要因素，对这些患者行RSD治疗可以取得很好的疗效[21]。

5 基础血压水平对RSD疗效的影响

原发性高血压患者，在使用足够种类、足够剂量的降压药物后血压仍维持在较高水平者，可能更多地从RSD中获益。在Symplicity HTN-1研究中，多元回归分析提示，高基线水平的收缩压为RSD术后血压下降的独立预测因子[6]。Prochnau等[22]最近报道了基线24 h动态血压对于RSD术后血压下降的影响。研究共入选了43例患者，27例患者血压＞150 mm Hg，16例患者血压＜150 mm Hg，平均收缩压＞150 mm Hg的患者，3、6个月时血压下降27/9 mm Hg、25/13 mm Hg，收缩压＜150 mm Hg的患者，3、6 个月时血压下降 5/5 mm Hg、1/5 mm Hg，两者相比差异有统计学意义。

6 肾副动脉对于RSD术后血压下降的影响

肾动脉从腹主动脉发出，由肾门进入肾脏，大部分（72%）患者两侧肾脏各由一支肾动脉供血，部分患者可自腹主动脉发出另外一支或数支较细小的血管进入肾脏的上极或下极，称肾副动脉。肾脏交感神经沿肾动脉外膜分布，随肾动脉走行逐渐分支进入肾脏的皮质和髓质，无论是肾主动脉或肾副动脉均有肾脏交感神经分布。由于大部分关于RSD的临床研究均要求肾动脉直径＞4 mm，长度＞20 mm，而肾副动脉的直径一般较小，不符合RSD的入选标准，一般不在肾副动脉进行消融。因其有肾脏交感神经分布，猜想可能影响RSD后血压的下降。Id等[23]研究了肾副动脉对于RSD术后血压下降的影响。该研究共入选74例患者，54例患者双侧均为一支肾主动脉，20例患者存在肾副动脉。随访6个月时，肾主动脉组血压平均下降16.6（P＜0.001）/6.7（P=0.016）mm Hg，肾副动脉组平均下降 6.2（P=0.19）/0.2（P=0.5）mm Hg。上述结果提示，存在肾副动脉的患者，RSD可一定程度地降低血压，但血压下降的幅度减少。原因可能为当存在肾副动脉时，患者得到的是一种不完全消融，对肾脏交感神经的干预是一种不完全的干预。但Schmid等[24]的研究结果却与之相反。该研究入选了32例双侧只有一支肾主动脉，21例至少一侧有2支或2支以上肾动脉的患者，两组患者血压的下降幅度及对RSD的反应性均无统计学差异。其原因可能为90%以上的肾脏交感神经分布于直径＞2 mm以上的肾动脉中，肾副动脉因神经分布很少，对血压影响较小[25]。上述相互矛盾的研究结果使我们感到迷惑，这可能需要更大规模的临床研究加以证实。

7 心脏压力感受性反射受损对RSD术后血压下降的影响

心脏压力感受性反射（BRS）是机体自主神经对血压调节的表现方式。位于颈动脉窦和主动脉弓的压力感受器通过感受血管的张力调节交感神经及迷走神经活性，调节心率及心肌收缩力，使血压稳定在一定范围内，在瞬时调节血压方面发挥重要作用。在高交感活性相关的高血压患者中，心脏压力感受性反射功能受损是很常见的现象[26]，因此推测RSD可通过对心脏压力感受性反射功能的影响而降低血压。Zuern等[27]分析了压力感受性反射对RSD术后血压下降的影响。该研究共入选了50例患者，在RSD术后随访6个月时，有26（52%）例患者收缩压（24 h动态）下降＞10 mm Hg。根据BRS水平将患者分为3组，低水平组在随访6个月时收缩压下降最显著，为17 mm Hg，中水平组平均下降8 mm Hg，高水平组无明显下降，差异有统计学意义。与收缩压下降＜10 mm Hg的患者相比，下降＞10 mm Hg的患者BRS指数明显偏低，差异有统计学意义。提示BRS水平与RSD术后的反应性密切相关。该研究还分析了患者的基本特征对于RSD术后血压下降的影响，提示BMI和高基线水平的收缩压为术后反应性的独立预测因子。

8 维生素D水平对RSD术后血压下降的影响

既往的研究证实维生素D缺乏增加高血压的风险，其影响独立于年龄、BMI及其他相关变量[28]。一篇Meta分析也显示25羟维生素D3浓度与血压高低呈负相关[29]。其影响血压的机制可能为：①维生素D受体广泛表达于心血管系统组织中，如内皮细胞、心肌细胞、血管平滑肌细胞等，发挥保护作用；②维生素D抑制肾素的表达，抑制RAAS系统，减轻水钠潴留，发挥降压作用；③抑制平滑肌细胞的增值，增加血管内皮舒张，发挥降压作用。Poss等[30]最近报道了维生素D水平对RSD术后血压下降的影响。研究共入选了101例顽固性高血压患者，术前静脉采血测定维生素D浓度。术后随访至6个月时，85例血压下降＞10 mm Hg。无反应患者维生素D水平显著低于有反应者［（9.8±1.1）ng/ml比（13.7±0.8）ng/ml，P=0.008］。在有反应患者中，高于人群平均维生素水平的比例明显高于无反应患者（P=0.013）。根据血压下降程度将所有患者分为3组，随着血压下降增多，维生素D水平高于正常的比例逐渐升高。上述结果从不同角度提示维生素D水平可能与RSD术后血压下降相关。

总之，肾交感神经去除术的相关临床研究目前尚处于小样本阶段。在这些临床试验中，可以发现一些可能影响肾动脉消融效果的线索，但因病例数较少，随访时间较短，缺乏大规模随机、前瞻、对照、双盲的临床研究，尚不足以说明问题，还需要进一步的临床研究加以证实。如果关于影响RSD效果的参数得以确定，对于术前选择更多适应证的患者、评估患者从该术中获益、避免不必要的风险将起到至关重要的作用。

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Analysis of the reason for non-response of catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension

Renal sympathetic denervation； Resistant hypertension； Non-response

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.08.020

R544.1

A

1672-5301（2014）08-0744－05

2014-03-03）