重组人促红细胞生成素对新生儿缺氧缺血性脑病疗效分析

汤茜，胡智盛

（广东省佛山市顺德区桂洲医院儿科，广东 佛山 538305 E－mail：594473396＠qq.com）

新生儿缺氧缺血性脑病 （HIE）为新生儿科临床常见病，是导致儿童神经系统后遗症的常见原因。重组人促红细胞生成素 （Recombinant Human Erythropoietin，简称rHuEPO），能促进骨髓红系细胞的分化和增殖。是通过基因工程技术，从仓鼠卵巢细胞 （CHO）培养液中提取得到的。为观察其对新生儿HIE 的疗效，我们应用rHuEPO 治疗新生儿HIE，对HIE 患者新生儿行为神经测定 （NBNA）进行观察。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 在2010年6月～2012年6月，我院新生儿科收治110例HIE患儿，病例均符合中国长沙会议制定的新生儿HIE诊断标准。入选条件：足月胎龄不小于37周，入院时间≤3d、出生时体重≥2.5kg。排除条件：先天畸形、染色体病、先天性代谢性疾病、大量颅内出血。符合上述条件患儿随机分为治疗组和对照组，治疗组55例，对照组55例，两组患儿在性别、病情、胎龄、体重、出生分娩方式等方面差异无统计学意义。

1.2 治疗方法 对照组予营养脑细胞药物和高压氧治疗等常规治疗。治疗组在常规治疗的基础上，给予rHuEPO 治疗，每次每公斤500U ，第一次皮下注射，继而改为5%20ml稀释后静滴，两天1次，疗程为2周。

1.3 评估指标 在出生后第7d及第14d各行NBNA。其中包括了行为能力、主动肌张力等5 项内容，当患儿评分≥35分时为正常，当患儿评分＜35 分时为异常。治疗后3 个月，患儿返院复诊，由专人行智能发育指数 （MDI）和运动发育指数 （PDI）测试，患儿MDI和PDI≥90 分为正常，MDI和PDI＜90分为异常。

1.4 统计分析 使用SPSS 10.0 统计软件进行t检验和卡方检验。

2 结果

2.1 rHuEPO 对HIE近期疗效的影响 经rHuEPO 1个疗程的治疗后，对照组的NBNA 评分明显低于治疗组 （P ＜0.01），差异有统计学意义，说明rHuEPO 对HIE 有近期疗效，见表1。

表1 NBNA 评分结果

2.2 rHuEPO 对HIE 的MDI、PDI的影响 治疗组MDI、PDI评定结果均高于对照组 （P ＜0.05），说明rHuEPO 对HIE有长期疗效。

表2 两组患儿治疗后3个月MDI、PDI的评定结果

2.3 不良反应 在这次临床实验中，rHuEPO 治疗HIE 无不良反应，血常规及肝功能检测无明显异常，未发现有短期危害和由治疗引起的风险。

3 讨论

在儿科临床中，新生儿HIE 是新生儿窒息后常见的并发症，也是导致新生儿期以后致残的主要原因，如瘫痪、癫痫、智力低下等。全国各地HIE 发病率略有差异，落后地区可达3%～10%。研究资料显示在欧美等发达国家的诊疗中心，中重度HIE患儿发生中重度残疾或死亡仍高达53%～61%［1］。由于HIE发病机制十分复杂，至今尚无完整统一的治疗方案，目前国内仍强调综合支持疗法，临床对围生期缺氧所致脑损伤后遗症的治疗，缺乏有效的药物，近年来rHuEPO 治疗HIE的作用正被医学界所重视。

EPO 最初用于治疗慢性肾性贫血，由肾脏合成和分泌，是一种可以促进造血的细胞因子，EPO 分泌不受其在血液中浓度的变化的影响，在基因水平上受缺氧影响调控，国内外研究发现新生儿HIE时EPO 的生成会大量增加。实验研究表明［2－3］EPO 能透过血脑屏障，且这种通透性在神经损伤时会增高，从而提供神经保护作用。临床观察发现［4－5］EPO 对新生儿HIE 具有神经营养和神经保护作用，能促进HIE 的神经功能早期恢复。

本临床观察发现，EPO 治疗后，HIE 患儿的临床症状、体征改善好于对照组，提示EPO 能促进HIE 患儿急性期神经症状缓解。NBNA 评分对预测窒息患儿预后的敏感性和特异性均较高，是目前全面评价新生儿行为能力和各种神经反射及状态的检测方法。本临床观察结果表明，EPO 治疗组与对照组治疗后7d和14d，EPO 治疗组NBNA 评分高于对照组，提示EPO 可促进HIE 患儿病情恢复，改善受损脑细胞功能。

迄今，EPO 对HIE神经保护作用机制尚不十分清楚，据研究可能的机制是：①拮抗谷氨基酸兴奋毒性作用：有研究发现［6］，EPO 可提高谷氨酸刺激后的神经细胞存活，认为EPO 能抵抗谷氨酸对神经细胞的兴奋毒性，谷氨酸为脑神经的兴奋性递质，缺血缺氧时谷氨酸合成量增多，与N－甲基－D－天门冬氨酸型受体结合，触发一系列生物化学反应，伤害脑细胞，动物实验发现，EPO 可以抑制谷氨酸导致的细胞凋亡［7］。②抗炎作用：缺氧缺血时白细胞从血液进入大脑，EPO 能减少炎症相关的细胞因子、化学因子或补体的生成。③抗氧化作用：EPO 降低NO 接到的氧自由基形成或对抗他们的毒性作用而对神经元有保护作用［8］。Hussein MH 等［9］研究发现内源性EPO 具有生物抗氧化作用。④抗凋亡作用：EPO 能减小缺氧缺血性脑损伤新生鼠大脑的梗死面积，减轻CAl区、海马回和顶叶皮质的细胞凋亡［10－12］。⑤促进脑血管生成：EPO 有促进血管生长的作用，它与血管内皮生长因子相互作用，能在大脑缺血部位建立侧支循环，可改善大脑缺血状态，有利于神经细胞的存活［13］。⑥神经重构作用：EPO可通过增加神经营养因子的生成，使少突胶质细胞、星状胶质细胞的分化、成熟、增殖。⑦减轻白质损伤：EPO 可能通过促进少突胶质前体细胞的分化、成熟，减少白质损伤。⑧减轻脑水肿和神经元保护作用：动物实验发现EPO 影响钙离子振动频率，进而改变谷氨酸盐受体的传导，改善脑水肿；EPO 及其受体在脑缺氧缺血性损伤时起内源性保护作用，实验发现给予外源性EPO 能提高其对神经元的保护作用［14－15］。

本临床观察证实rHuEPO 对HIE 的治疗有长期及短期的作用。对减少HIE 的后遗症、提高HIE 患儿的智力发育质量有积极意义。本临床研究发现rHuEPO 是治疗新生儿HIE 有效的药物，而且比亚低温疗法操作更为方便，成本更低，并易于被基层医院接受和开展。

［1］ Amba avanan N，Carlo WA，Shankaran S，et al.Predicting outcomes of neonates diagnosed with hypoxemic－ischemic eacephalopathy ［J］.Pediatrics，2006，118（5）：2084－2093.

［2］ Sola A，Wen TC，Hanrick SE，et al.Potentia for protection and repair following injury to the developing brain：A role for erythropoietin ［J］.Pediatr Res，2005，57（5）：110－117.

［3］ Brines ML，Ghezzi P，Keenan，et al.Erythropoietin crosses the blood brain barrier to protect against experimental brain injury ［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2000，97 （19）：10526－10531.

［4］ 王金秀，王淮燕，张一鸣，等.促红细胞生成素治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效 ［J］.上海医学，2008，31 （10）：753－754.

［5］ 李锦兰，吴春燕，李晶，等.促红细胞生成素治疗新生儿缺氧缺血性脑病的临床疗效观察 ［J］.上中国医药导报，2011，8 （16）：56－58.

［6］ 姚慧萍，钟一声，程瑜，等.促红细胞生成素对谷氨酸作用的视网膜神经细胞的保护作用 ［J］.上海交通大学学报，2007，27 （12）：1428－1431.

［7］ 曲虹，牛膺筠，党光福.红细胞生成素对大鼠视网膜神经元谷氨酸损伤的保护作用 ［J］.中国药理学通报，2010，26 （6）：764－767.

［8］ Akisu M，Tuzun S，Arslanoglu S，et al.Effect of recombinant human erythropoietin administration on lipid peroxidation and antioxdant enzyme（s）activities in preterm infants［J］.Acta Med Okayama，2001，55 （6）：357－362.

［9］ Hussein MH，Daoud GA，Kakita H，et al.High cerebrospinal fluid antioxidants and interleukin 8are protective of hypoxic brain damage innew borns ［J］.Free Radic Res，2010，44 （4）：422－429.

［10］ Mainie P.Is there a role for erythropoietin in neonatal medicine？［J］.Early Hum Dev，2008，84 （8）：525－532.

［11］ Kumaral A，baskin H，Yesilirmak DC，et al.Erythropoietin attenuates lipopolysaccharide－induced white matter injury in the neonatal rat brain［J］.Neonatology，2007，92 （4）：269－278.

［12］ Fu ZQ，Shao QL，Shen JL，et al.Effect of carbamylated erythropoietin major histocompatibility complex expression and neural differentiation of human neural stem cells［J］.J Neuroimmunol，2010，221 （1－2）：15－24.

［13］ Juul SE，McPherson RJ.Recent trends in erythropoietin－mediated neuroprotection ［J］.Int J Dev Neurosci，2008，26（1）：103－111.

［14］ Rees S，Hale N，De Matte R，et al.Erythropoietin is neuroprotective in apreterm ovine model of endotoxininduced brain injury ［J］.Neuropathol Exp Neurol，2010，69 （3）：306－319.

［15］ 许锋，姜红，周春清，等.促红细胞生成素对新生鼠缺氧缺血性脑损伤后神经干细胞的影响 ［J］.中国新生儿科杂志，2010，25 （2）：94－97.