重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗房颤急性缺血性卒中的临床研究

余勇飞，贾复敏，魏衡，张丽，阮清源，宋林，尹虹祥，周瑞，许康

重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗房颤急性缺血性卒中的临床研究

余勇飞，贾复敏，魏衡，张丽，阮清源，宋林，尹虹祥，周瑞，许康

目的：探讨重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓治疗房颤及非房颤急性缺血性卒中患者的疗效及安全性。方法：纳入rt-PA静脉溶栓治疗发病4.5 h内急性缺血性卒中患者61例，分为房颤组22例和非房颤组39例。比较2组的基线特征，采用NIHSS及mRS量表评定溶栓前及溶栓后2 h、24 h、7 d、90 d的疗效。结果：房颤组男性人数、起病至开始溶栓时间均低于非房颤组，首次收缩压高于非房颤组，差异均有统计学意义（均＜0.05）。2组溶栓后2 h、24 h、7 d NIHSS评分、7 d疗效、90 d mRS评分差异无统计学意义（＞0.05）。结论：rt-PA治疗房颤急性缺血性卒中患者疗效及安全性与非房颤患者相当。

重组组织型纤溶酶原激活剂；急性缺血性卒中；静脉溶栓；心房颤动

急性缺血性卒中具有高发病率、高致残率及高致死率的特点，严重危害全球人群健康。重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）目前被证实是治疗超早期缺血性卒中最有效的药物。心房颤动（atrial fibrillation，AF）所致缺血性卒中在TOAST分型多为心源性脑栓塞（cardiogenic cerebral embolism，CCE），其使用rt-PA静脉溶栓的疗效和安全性尚存争议。本研究拟纳入rt-PA静脉溶栓治疗的房颤和非房颤性急性缺血性卒中患者，进行对比分析，为合理制定溶栓治疗策略提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用回顾性研究纳入2007年7月至2012年10月我科采用rt-PA静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者61例。其中，有持续性或阵发性房颤的患者22例为房颤组，无房颤的患者39例为非房颤组。

1.2 方法

1.2.1 溶栓治疗标准及排除标准 溶栓标准：年龄18～80岁；发病4.5 h内；脑功能损害的体征持续存在超过1 h，且比较严重；颅脑CT已排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死影像学改变；患者或家属签署溶栓知情同意书。排除标准：①既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；近3个月内有头颅外伤史；近3周内有胃肠或泌尿系统出血；近2周内进行过大的外科手术；近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺；②近3个月内有脑梗死或心肌梗死史，但不包括陈旧小腔隙性脑梗死而未遗留神经功能体征；③严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病患者；④体检发现有活动性出血或外伤（如骨折）的证据；⑤已口服抗凝药，且INR＞1.5；48 h内接受过肝素治疗（APTT超出正常范围）；⑥血小板计 数 低 于 100×109/L， 血 糖＜2.7 mmol/L；⑦血压：收缩压＞ 180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压＞100 mmHg；⑧妊娠；⑨不合作。

1.2.2 药物选择及使用方法 溶栓药物采用德国勃林格殷格翰医药公司生产的rt-PA（商品名爱通立）。药物剂量为0.9 mg/kg，最大剂量90 mg，其中10%在最初1 min内静脉推注，其余静脉滴注维持1 h。同时均使用依达拉奉抗自由基及急性脑梗死常规治疗。

1.2.3 观察指标 年龄、性别、血压、血常规、肝肾功能、血糖、血脂、心电图；溶栓前及溶栓后24 h凝血4项；溶栓前及溶栓后24 h、7 d头颅CT检查；采用美国国立卫生院神经功能缺损评分（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）标准，记录溶栓前及溶栓后2 h、24 h、7 d的NIHSS评分；溶栓后90 d改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分；溶栓后90 d死亡率、出血并发症发生率。

1.2.4 疗效评价 依据NIHSS评分将临床转归划分为4个等级：①显著有效：NIHSS分值减少≥8分，或NIHSS分值为0～1；②有效：NIHSS分值减少4～7分；③无变化：NIHSS分值增加及减少≤3分；④恶化：NIHSS分值增加≥4分，或死亡。依据mRS分值，溶栓后90 d临床转归分为：良好0～1分；不良2～6分。症状性颅内出血：颅内出血致临床症状恶化，NIHSS分值增加≥4分或死亡。

1.3 统计学处理

采用SPSS 13.0统计软件分析数据，计数资料比较采用x2检验，计量资料以（±s）表示，检验，双侧＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征

房颤组22例（36.07%），男 7例（31.82%），女15例；年龄51～79岁，平均（68.41±8.97）岁；持续房颤18例，阵发性房颤4例；合并原发性高血压病15例（68.18%），糖尿病2例（9.10%）；基线NIHSS评分为（20.64±7.67）分；首次收缩压（170.55±35.09）mmHg，首次舒张压（93.95±19.44）mmHg；起病至开始溶栓时间（157.99±48.09）min。非房颤组39例（63.93%），男28例（71.79%），女11例；年龄46～80岁，平均（63.82±9.40）岁；合并原发性高血压病31例（79.49%），合并糖尿病9例（23.08%）；基线NIHSS评分为（15.44±8.75）min；首次收缩压（152.79± 25.96）mmHg，首次舒张压 （88.82± 14.33）mmHg；起病至开始溶栓时间（192.62±55.04）分。2组比较，男性比例有显著性差异（=0.002），基线NIHSS评分、首次收缩压、起病至开始溶栓时间差异有统计学意义（=0.023，0.028，0.017）。

2.2 溶栓前后NIHSS评分比较

房颤组溶栓2 h、24 h、7 d后NIHSS评分分别为（14.00±7.52）分、（13.91± 8.29）分、（12.27±9.59）分，与溶栓前比较，各时间点均有显著性差异（＜0.01）；非房颤组溶栓2 h、24 h、7 d后NIHSS评分分别为（10.03±9.47）分、（10.77±10.35）分、（9.54±9.94）分，与溶栓前比较，各时间点均有显著性差异（＜0.01）。

2.3 2组溶栓后7 d疗效比较

房颤组显著有效11例，有效4例，无变化5例，恶化2例，总有效率68.18%；非房颤组显著有效15例，有效8例，无变化10例，恶化6例，总有效率58.97%；2组疗效比较差异无统计学意义（x2＝0.508，＝0.476）。

2.4 2组溶栓后90 d mRS评分比较

房颤组mRS评分良好8例（36.4%），不良14例（63.6%）；非房颤组mRS评分良好14例（35.9%），不良25例（64.1%）；2组比较差异无统计学意义（x2＝0.001，＝0.971）。

2.5 2组安全性比较

房颤组死亡2例（9.10%），脑出血4例（18.18%），其中症状性脑出血1例（4.55%），消化道出血4例（18.18%）；非房颤组死亡2例（5.13%），脑出血3例（7.69%），其中症状性脑出血 1例（2.56%），消化道出血2例（5.13%）；2组比较差异无统计学意义（＞0.05）。

3 讨论

CCE约占缺血性卒中的20%，其中的50%的病因为非瓣膜病性心房颤动[1]。研究表明，房颤可使卒中的风险增加5倍。本研究中接受rt-PA静脉溶栓治疗的房颤组患者占36.07%，说明房颤急性缺血性卒中患者更易于获得溶栓治疗；且房颤组起病至开始溶栓时间小于非房颤组，考虑与CCE的发病特点相关：CCE患者多在活动中急骤起病，迅速达到高峰，易被及时识别并引起重视，更易在时间窗内到达医院接受溶栓治疗。房颤组的基线NIHSS评分高于非房颤组，考虑由于房颤时，心房内血流缓慢瘀滞、湍流，形成的附壁血栓体积较大，脱落后阻塞颈内动脉和大脑中动脉等大血管而引起大面积脑栓塞，产生严重的临床症状，且易于继发颅内出血，往往导致不良的临床结局[2]。房颤组中女性患者比例高于男性，非房颤组则相反。房颤组的首次收缩压高于非房颤组。

rt-PA是一种蛋白酶，由重组DNA技术生产，为单链分子的一种糖蛋白，其使纤溶酶原通过分裂一个精氨酸-缬氨酸键转化为纤溶酶，然后纤溶酶可使纤维蛋白水解成可溶性物质。当纤溶酶原与纤维蛋白结合时，rt-PA的活性比纤维蛋白不存在时高2或3倍。这种相对专一性使rt-PA偏好溶解局部的血凝块，而对于循环中游离型纤溶酶原的激活程度小[3]。rt-PA对血栓的选择性高、半衰期短、无抗原性，是迄今为止唯一被美国FDA批准用于急性脑梗死的溶栓药物。

rt-PA已被指南推荐为急性缺血性卒中超早期的一线治疗药物[4]。但目前房颤急性缺血性卒中患者使用rt-PA静脉溶栓治疗的效果和安全性尚存在争议。Kimura等[5]的研究表明，由于房颤形成的栓子体积较大，而且是陈旧性的，对rt-PA治疗不敏感，因而经溶栓治疗的房颤者较无房颤者临床结局差；另一项研究表明，房颤是rt-PA溶栓治疗后血管不能再通的一个独立预测因素[6]。与之相反，Yamaji等[7]对心脏附壁血栓成分的研究表明，富含纤维蛋白的心源性栓子比主要由血小板和内皮细胞组成的动脉粥样硬化性血凝块对纤溶剂更为敏感；Molina等[8]研究表明，心源性脑栓塞溶栓再通率更高、更完全。本研究表明2组溶栓后2 h、24 h、7 d NIHSS评分较溶栓前均有显著改善，说明对于房颤及非房颤急性缺血性卒中的患者，在时间窗内接受rt-PA静脉溶栓治疗均能获益；溶栓后2 h、24 h、7 d 2组NIHSS评分差异无统计学意义，溶栓后7 d 2组疗效差异无统计学意义，溶栓后90 d 2组mRS评分差异无统计学意义，说明rt-PA治疗房颤急性缺血性卒中患者与非房颤患者疗效相当。

与动脉粥样硬化性血栓形成不同，房颤引起的CCE起病急骤，在短时间内脑血管无法建立充分的侧枝代偿，并且脑组织缺乏缺血预适应过程，因而缺血脑组织坏死迅速完全，一部分患者会有自发的再通复流，那么血液就会从坏死的脑组织中流出，形成脑出血。Tong等[9]报道，约95%的心源性卒中会继发脑出血。本研究中房颤组溶栓死亡率、脑出血发生率、症状性脑出血发生率与非房颤组相比无统计学差异。因而，房颤急性缺血性卒中患者越早溶栓，越能减少脑组织缺血坏死及再灌注损伤，从而减少继发脑出血的发生。

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Thrombolytic Therapy with Intravenous Recombinant Tissue-type Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke Patients with Atrial Fibrillation

Objective:To investigate the safety and efficacy of thrombolytic therapy with intravenous recombinant tissue-type plasminogen activator(rt-PA)in acute ischemic stroke of patients with or without atrial fibrillation(AF).Methods:Consecutive acute ischemic stroke patients（n=61）treated with intravenous rt-PA within 4.5 h after stroke onset were studied.The patients were divided into groups AF（n=22）and Non-AF（n=39）. The clinical characteristics of the two groups were compared.NIHSS and mRS were used to assess the efficacy and safety before thrombolysis and 2 h,24 h,7 d,90 d respectively after thrombolysis.Results:The percentage of males and the median time for the administration of rt-PA were lower in the AF group then those in the Non-AF group(＜0.05).The prime SBP was higher in the AF group than that in the Non-AF group.There were no significant differences in the NIHSS at 2 h,24 h,and 7 d,the efficacy at 7 d,and the mRS at 90 d after thrombolysis between the two groups.Conclusion:There were no significant differences in the safety and efficacy of thrombolytic therapy with rt-PA in treating acute ischemic stroke of patients with or without AF.

recombinant tissue-type plasminogen activator;acute ischemic stroke;thrombolysis;atrial fibrillation

R741;R741.05

A DOI 10.3870/sjsscj.2014.03.012

湖北省新华医院神经内科武汉430015

2013-11-01

许康yyxuch@163.com