COMT Val158Met 基因多态性与精神分裂症发病风险的Meta分析

2014-01-11徐周洋刘欣

神经损伤与功能重建 2014年4期

徐周洋，刘欣

徐周洋，刘欣

目的：探讨COMT基因多态性与精神分裂症患病风险的相关性。方法：在PubMed、CNKI、CBM、EMBASE、MEDLINE和万方数据库中用计算机检索相关文献，运用Meta分析方法对纳入文献进行综合定量及亚组分析。计算合并相对比值比（OR）和95%可信区间（95%CI），使用Review Manager 5.1软件进行分析。结果：入选文献17篇，包括病例组4 935例和对照组4 282例。COMT基因多态性与精神分裂症并无相关性（杂合子比较，=0.07，I2=1%；隐形遗传模式比较，=0.11，I2=0%）。亚组分析中，无论是高加索人群还是亚洲人群，COMT基因多态性与精神分裂症发病风险无统计学依据（>0.05）。结论：COMT基因多态性与精神分裂症患病风险可能无相关性。

COMT；基因多态性；精神分裂症；Meta分析

精神分裂症（Schizophrenia）是以精神障碍为特征的一类最常见精神病[1]，以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境不协调为主要特征[2]，是一种严重影响人类健康的多发性疾病，具有显著的家族聚集性[3]。研究表明，本病一级亲属的终身患病率达10%，为一般群体患病率的10倍[4]。精神分裂症的症状表现多样，典型症状涵盖多个精神领域的功能障碍，包括感知、内在思维、语言、注意力、社交能力、情感表达、意志力等[5]。基因变化、环境因素及基因与环境的相互作用被认为是该病的主要原因。

COMT（catechol-O-methyltransferase）是在人大脑中分解多巴胺和去甲肾上腺素类的一种代谢酶[6]，通过促进S-腺苷甲硫氨酸的甲基化，从而使儿茶酚胺类（包括多巴胺）神经递质失活，故被认为是与精神分裂症关系最为密切的酶[7]。COMT基因是精神分裂症最重要的候选基因之一，该基因位于人类染色体22q11区域，多项研究表明，染色体22q11区域与精神分裂症密切相关[8]。COMT基因多态性（如）可影响酶的活性，为高活性酶等位基因，为低活性酶等位基因，该多态性控制的酶活性可改变3～4倍[9]。对COMT基因多态性的多项研究显示，与精神分裂症发病，以及认知行为、暴力倾向、自杀倾向密切相关[10-18]。其他类似研究则表明COMT基因多态性与精神分裂症发病风险并无相关性[19-27]。

1 资料与方法

1.1 文献的收集

1.1.1 文献检索使用 MEDLINE、PubMed、EMBASE文献数据库检索英文全文文献，英文检索词为“COMT、gene polymorphism、schizophrenia”。使用中国生物医学数据库（Chinese Bio-medicine Database，CBM）、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台等中文文献系列数据库，中文检索词为“COMT、基因多态性、精神分裂症”，检索中文期刊全文文献，检索时间为1996～2012年。同时也采用文献追溯的方法。

1.1.2 纳入文献标准 ①采用病例对照设计，且研究对象为精神分裂症患者，对照组为健康人群；②有各种基因型频率的数据；③对照研究资料的基因型频率分布满足哈迪 -温伯格平衡定律（Hardy-Weinberg equilibrium，HWE）；④所有精神分裂症患者的临床诊断依据符合美国精神障碍诊断与统计手册第（3/4）版（DSM-Ⅲ/Ⅳ），并由两名主治医师分别独立诊断；⑤对照组为无精神分裂症家族史的健康人群；⑥文献中基因型数据与先前发表的文献无重复。

1.2 数据提取

由2名独立的研究者对入选文献的数据进行录入并核对，摘录的主要内容包括研究者姓名、发表杂志和年份、病例和对照者的数量、等位基因及基因型的分布频率等。如同一个研究报告中涉及相同的人群，则每一个人群均以单独的研究入选。如一组人群的研究以不同的形式或语言发表在不同杂志，则选择其中数据资料最完整的研究纳入。为确保尽可能多的研究入选以增加Meta分析的可信性，部分资料缺失的研究，通过与研究者之间进行联系以补充完善。

1.3 统计学处理

以比数比（odds ratio，OR）及其95%可信区间（95%confidence intervals，CIs）评价基因多态性与精神分裂症之间的关联强度。在每个研究中，分别对病例组和对照组内等位基因的频率、基因型分布情况进行分析，在评估致病基因的效能时，不仅对其纯合子的致病风险进行评估，同时也对其携带者（杂合子和纯合子）相对于野生型纯合子的致病风险进行评估。并按照种群分为亚洲人群亚组和高加索人群亚组。应用Meta分析软件Review Manager 5.1.软件进行数据整理和分析，对各文献结果进行一致性检验，并根据检验结果选用相应的数据合并方法，若各研究间无显著异质性，则采用固定效应模型进行数据合并，否则，则采用随机效应模行数据合并，计算总OR值。

2 结果

2.1 纳入文献特征

共搜索到英文文献313篇和中文文献41篇。通过文章题目、摘要以及文献内容的阅读，依据纳入文献标准，排除299篇英文和37篇中文文献，1篇文章使用的数据重复因此排除，见图1。最后17篇文献符合本研究纳入标准，其中英文文献14篇、中文文献3篇；病例组4 935例，对照组4 282例；高加索人群研究9篇，亚洲人群研究8篇，见表1。对照组均符合HWE平衡定律，均用聚合酶链反应（PCR）方式检测COMT基因，诊断标准均符合DSM-Ⅲ/Ⅳ，并由两名主治医师分别独立诊断。

图1 搜索流程图

2.2 Meta分析

敏感度分析及偏倚分析，在各基因模型与精神分裂症关系的分析中，去除权重最大的研究或变换分析模型均未对结果造成影响，提示结果稳定。漏斗图显示无明显不对称，除了一点偏差较远外，其余各点基本呈漏斗状分布，见图3。本研究17篇文献的 Eggers偏系数为 1.36（= 0.137）说明合并分析的结果稳定性好，基本可靠。

表1 Meta分析中纳入研究的特征

表2 COMT Val158Met 基因多态性与精神分裂症发病风险Meta分析结果

3 讨论

精神分裂症的概念自Kraepliin提出早发痴呆至今已有百年[28]。在21世纪中国疾病负担问题研讨会上，精神疾病已列为疾病负担的第一位。但是，精神分裂症的病因并不十分明确。多项研究已证实遗传在精神分裂症的发病因素中占重要地位。近年来有关精神分裂症的基因研究报道很多，但尚无突破性进展。大量的研究已表明COMT基因多态性与精神分裂症的发病风险有明确的相关性[10-18]，而且相关基因机制研究也有大量的报道，而其他相关研究则否定其相关联系，COMT基因多态性与精神分裂症发病风险的关系仍存在很大争议。

Meta分析是指用统计学方法对收集的多个研究资料进行分析和概括，以提供量化的平均效果来回答研究的问题，其优点是通过增大样本含量来增加结论的可信度，解决研究结果的不一致性。Meta分析是对同一课题的多项独立研究的结果进行系统的、定量的综合性分析。它是文献的量化综述，是以同一课题的多项独立研究的结果为研究对象，在严格设计的基础上，运用适当的统计学方法对多个研究结果进行系统、客观、定量的综合分析。但是统计学上的合并也不可避免地带来许多混杂因素，如发表的偏倚性、各实验室基因检测水平的不一致性、各人群基因遗传的差异性等。这些因素的存在会在一定程度上影响到Meta分析的合并效应量的可靠性。因此开展更多设计合理的随机对照研究，将研究结果纳入Meta分析以解决这一问题，从而对COMT基因多态性与精神分裂症的关系作一个更加合理、可靠的结论。

图2 COMT基因多态性与精神分裂症发病风险的森林图（MM v.s.VM+VV）

[1]Sugarman PA,Craufurd D.Schizophrenia inthe Afro-Caribbean community [J].BrJ Psychiatry,1994,164:474-480.

[2]Kraepelin E.Dementia praecox and paraphrenia[M].New York:International Universities press lnc,1950.

[3]Jurewicz I,Owen RJ,O Donovan MC,et al. searching for susceptibility genes in schizophrenia[J].Eur Neuropsychopharmacol,2001,11: B395-398.

[4]McGrathJ,SahaS,ChantD,etal. Schizophrenia:a concise overview of incidence, prevalence,and mortality[J].Epidemiol Rev, 2008,30:67-76.

[5]Andreasen NC,Arndt S,Alliger R,et al. Symptoms of schizophrenia.Methods,meanings, and mechanisms[J].Arch Gen Psychiatry,1995, 52:341-351.

[6]Hattori M,Nanko S,Dai XY,et al.Mismatch PCR RFLP detection of DRD2 Ser311Cys polymorphism and schizophrenia [J].Biochem Biophys Res Commun,1994,202:757-763.

[7]Borglum AD,Hampson M,Kjeldsen TE,et al.Dopa decarboxylase genotypes may influence age at onset of schizophrenia[J].Mol Psychiatry, 2001,6:712-717.

[8]Milunsky J,Huang XL,Wyandt HE,et al. Schizophrenia susceptibility gene locus at Xp22.3[J].Clin Genet,1999,55:455-460.

[9]Han DH,Park DB,Na C,et al.Association of aggressive behavior in Korean male schizophrenic patients with polymorphisms in the serotonin transporter promoter and catecholamine-O-methyltransferase genes [J]. PsychiatryRes,2004,129:29-37.

[10]Tovilla-Zarate C,Medellin BC,Fresan A,et al.No association between catechol-o-methyltransferase Val108/158Met polymorphism and schizophrenia or its clinical symptomatology in a Mexican population[J].Mol Biol Rep,2013,40: 2053-2058.

[11]Lopez-Garcia P,Young EL,Molero S P,et al.Impact of COMT genotype on cognition in schizophrenia spectrum patients and their relatives[J].Psychiatry Res,2013,208:118-124.

[12]Li WJ,Kou CG,Yu Y,et al.Association of catechol-O-methyltransferase gene polymorphisms with schizophrenia and negative symptoms in a Chinese population[J].Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet,2012,159: 370-375.

[13]Lajin B,Alachkar A,Hamzeh AR,et al.No association between Val158Met of the COMT gene and susceptibility to schizophrenia in the Syrian population[J].N Am J Med Sci,2011,3: 176-178.

[14]Kang HJ,Choe BM,Kim SH,et al.No association between functional polymorphisms in COMT and MTHFR and Schizophrenia risk in Korean population[J].Epidemiol Health,2010, 32:e2010011.

[15]Kang C,Xu X,Liu H,et al.Association study of catechol-O-methyltransferase(COMT) gene Val158Met polymorphism with auditory P300 in Chinese Han patients with schizophrenia [J].PsychiatryRes,2010,180:153-155.

[16]孙颖,于跃,张逸远,等.COMT基因多态性rs4818与精神分裂症及迟发性运动障碍的关联性分析[J].吉林大学学报(医学版),2011: 491-494.

[17]吴怀安,邓小敏,闫小华,等.儿茶酚氧位甲基转移酶基因多态性与精神分裂症关联分析[J].中国行为医学科学,2005:17-19.

[18]汤宜朗,王玉凤,蔡焯基,等.精神分裂症与儿茶酚邻位甲基转移酶基因多态性的关联分析[J].中华精神科杂志,2002,35:195-197.

[19]Hoenicka J,Garrido E,Martinez I,et al. Gender-specific COMT Val158Metpolymorphism association in Spanish schizophrenic patients[J].Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet,2010,153B:79-85.

[20]Chien YL,Liu C M,Fann CS,et al.Association of the 3'region of COMT with schizophrenia in Taiwan[J].J Formos Med Assoc,2009, 108:301-309.

[21]Nunokawa A,Watanabe Y,Muratake T,et al.No associations exist between five functional polymorphisms in the catechol-O-methyltransferase gene and schizophrenia in a Japanese population[J].Neurosci Res,2007,58:291-296.

[22]Williams HJ,Glaser B,Williams NM,et al. No association between schizophrenia and polymorphisms in COMT in two large samples[J]. Am J Psychiatry,2005,162:1736-1738.

[23]Joo EJ,Jeong SH,Ahn YM,et al.No association found between 158 Val/Met polymorphism of the COMT gene and schizophrenia with minor physical anomalies[J].Psychiatry Res, 2005,136:83-91.

[24]Galderisi S,Maj M,Kirkpatrick B,et al. COMT Val(158)Met and BDNFC(270)T polymorphisms in schizophrenia:a case-control study [J].Schizophr Res,2005,73:27-30.

[25]Wonodi I,Stine OC,Mitchell BD,et al.Association between Val108/158 Met polymorphism of the COMT gene and schizophrenia[J]. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet,2003, 120B:47-50.

[26]Kremer I,Pinto M,Murad I,et al.Family-based and case-controlstudy of catechol-O-methyltransferase in schizophrenia among Palestinian Arabs[J].Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet,2003,119B:35-39.

[27]Norton N,Kirov G,Zammit S,et al. Schizophrenia and functional polymorphisms in the MAOA and COMT genes:no evidence for association or epistasis[J].Am J Med Genet,2002, 114:491-496.

[28]Strous RD,Bark N,Parsia SS,et al.Analysis of a functional catechol-O-methyltransferase gene polymorphism in schizophrenia:Evidence for association with aggressive and antisocial behavior[J].PsychiatryRes,1997,69:71-77.

图3 COMT基因多态性与精神分裂症总体人群上发病风险的漏斗图（MM v.s.VM+VV）

（本文编辑：王晶）

COMT Val158Met Gene Polymorphisms and Schizophrenia Susceptibility:A Meta Analysis

Background:To evaluate the correlation of COMTgene with susceptibility to schizophrenia.Methods:A meta-analysis was performed by searching the published literatures in PubMed,CNKI,CBM, EMBASE,MEDLINE and Wanfang databases.Overall and subgroup analyses were performed.Odds ratio(OR) and 95%confidence interval (CI)were used to evaluate the associations between COMTpolymorphisms and schizophrenia risk.Statistical analysis was performed with Review Manager 5.1.Results: Seventeen studies addressing COMTpolymorphisms were analyzed among a total of 4 935 schizophrenic cases and 4 282 controls.There was no evidence that the COMTpolymorphism was associated with an increased schizophrenia risk (>0.05)in over all populations(heterozygote comparison,= 0.07,I2=1%;recessive model comparison,=0.11,I2=0%).In subgroup analysis based on ethnic groups,no associations was found in Caucasus and Asians(>0.05).Conclusion:It is likely that the COMTgene polymorphism does not confer susceptibility to schizophrenia.

COMT;gene polymorphism;Schizophrenia;Meta-analysis

R741;R749.3

A DOI 10.3870/sjsscj.2014.04.012