晚期结直肠癌患者维持治疗——优化方案的选择Δ

赵 磊，李 琴（1.首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤科，北京 100050；2.消化疾病癌前病变北京市重点实验室，北京 100050；3.北京市消化疾病中心，北京 100050）

在过去的10 年里，转移性结直肠癌（Metastatic colorectal cancer，mCRC）的治疗取得了很大的进展。随着临床引入新药如伊立替康和奥沙利铂，以及现代生物药物如贝伐单抗、西妥昔单抗等，使患者反应率、无进展生存期（Progression-free survival，PFS）、总生存期（Overall survival，OS）分别提高至50%～60%、9～11 个月、20～24 个月［1］。尽管治疗已经取得了一些进展，并且业已证明，对于化疗获益的患者，选择某种形式的维持治疗是更好的选择［2］；但是，对于维持治疗方案的选择，是选择结直肠癌治疗中的基石药物5-氟尿嘧啶（5-FU）注射，还是选择其更加方便和低毒的口服剂型，抑或是加入抗血管生成剂等靶向药物，仍然存在争议。本文将对mCRC 维持治疗的优化方案选择进行总结，以期为患者提供最优的个体化维持治疗方案。晚期结直肠癌患者维持治疗试验方案见图1［注：图中DDC 表示疾病控制期（Duration of disease control）；LA/LV 表示亚叶酸钙（Levofolinate）；S-1 表示替吉奥，一种口服氟尿嘧啶衍生物］。

图1 晚期结直肠癌患者维持治疗试验方案汇总

1 以氟尿嘧啶类药物为基础的化学药物维持治疗

1.1 以5-FU为基础的维持治疗

OPTIMOX-1研究是第一个打破“持续化疗直至出现疾病进展或不可耐受的毒副作用为止”壁垒的研究，该研究提示暂停奥沙利铂，仅用LV＋5-FU的维持治疗mCRC是安全有效的治疗策略［3］。在随后的OPTIMOX2 研究中，更是提示了与进入完全无化疗间歇期（Completely chemotherapy-free interval，CFI）的患者相比，LV＋5-FU 维持治疗患者的OS 和PFS 均有延长，获益显著［4］。以上的研究说明了以5-FU 作为mCRC 化疗的基石，在维持治疗中仍具有较高地位，其用于mCRC的维持治疗安全有效。

1.2 卡培他滨的维持治疗

卡培他滨是新一代的口服氟尿嘧啶类药物，是一种细胞周期特异性抗代谢类药物，对肿瘤细胞的细胞毒作用具有较高的选择性［5］。早在2006年就进行的关于一线FOLFOX-4化疗研究结果显示，应用卡培他滨作为维持治疗直至病情进展的研究，患者反应持续时间为9.2 个月，PFS 达8.6 个月［6］。在随后的XelQuali 研究［7］中，患者一线采用XELOX 方案，对34例客观缓解和疾病稳定的患者进行卡培他滨的维持治疗，中位PFS为8.1个月，中位OS为23.1个月。从XELOX到卡培他滨的维持治疗大部分的副作用都明显降低。可见，短程的一线化疗方案后应用卡培他滨维持治疗，为未经治疗的mCRC患者提供了一个有效且能耐受的治疗选择；而且通过限制奥沙利铂用量，将累积的神经毒性的风险最小化，而口服的卡培他滨更方便，患者更容易接受。

1.3 替吉奥的维持治疗

替吉奥（S-1）作为维持治疗的引入，也是基于OPTIMOX-1试验，具有代表性的就是来自日本的CCOG-0704 研究［8］。该研究共纳入30 例未经治疗的mCRC 患者，经过6 个周期的mFOLFOX6 治疗后，后应用口服S-1 进行维持治疗。当口服S-1 4个周期或肿瘤进展之后重新应用mFOLFOX6方案治疗，主要的研究终点为DDC。接受S-1维持治疗后，70%的患者获得了疾病缓解或疾病稳定，中位DDC和PFS分别为9.3个月和7.9 个月。研究表明，mFOLFOX6 的“stop-and-go”联合口服S-1单药作为维持治疗的疗效与之前的研究相当，而严重的神经毒性发生率比之前则明显降低。在S-1的维持治疗过程中，无一例患者发生神经毒性。因此，为了寻求方便的、更好耐受的方案，S-1可以作为维持治疗的合适选择。

2 靶向药物的维持治疗

2.1 单药靶向药物的维持治疗

贝伐单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，是血管内皮生长因子抑制剂，通过抑制肿瘤血管生成的作用，发挥抗肿瘤作用［9］。但在晚期结直肠癌的一线、二线治疗中，贝伐单抗均需与化疗联合使用，单用贝伐单抗作用微弱。那么在维持治疗中，单用贝伐单抗是否可行呢？

NO16966试验的结果提供了贝伐单抗可以用作维持治疗的直接的证据［10-11］。在这个研究中，患者在标准化疗之后，进行了使用贝伐单抗的维持治疗与安慰剂的对比，维持治疗阶段两组的PFS分别为9.4个月和8.0个月（P＝0.002 3），中位OS分别为21.3个月和19.9个月（P＝0.077），贝伐单抗组的生存获益均明显优于安慰剂组。然而最重要的是，当贝伐单抗给药至疾病进展后，PFS 的差别更加明显（10.4 个月vs. 7.9 个月，P＝0.000 1）。此后，由西班牙消化道肿治疗协作组提出了晚期结肠癌的维持治疗策略［12］，旨在比较mCRC 患者使用XELOX 方案诱导化疗联合贝伐单抗治疗后，贝伐单抗单药或贝伐单抗联合XELOX 方案作为维持治疗的安全性和有效性。研究者最终发现，两组之间的PFS、OS和RR（Response rate，有效率）没有显著的统计学意义，但是联合方案的腹泻、手足综合征和神经病变等毒性发生率明显高于单药组。这个研究提示一线使用XELOX 联合贝伐单抗诱导化疗后使用贝伐单抗进行单药维持治疗是一个适当的选择。

西妥昔单抗是一种人鼠嵌合性IgG1型抗表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）单抗，能与多种癌细胞表面的EGFR特异性结合。两者特异性结合后，能阻断细胞内信号转导途径，从而抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞的凋亡。COIN-B 试验提出了西妥昔单抗作为维持治疗的挑战并进行了研究［13］。该研究纳入的是之前没有接受化疗的晚期转移性结直肠癌患者，患者按1∶1随机分配至FOLFOX联合西妥昔单抗化疗12周后间歇停药组或持续用西妥昔单抗维持治疗组。鉴于西妥昔单抗的获益人群为KRAS野生型患者，因此研究者只对169 例KRAS 野生型患者的结果进行了汇报。结果主要的研究终点为10个月无失败存活率（Failure-free survival，FFS），维持治疗组FFS为52%，高于间歇组的50%；中位无失败生存期分别为14.3个月和12.2个月；最常见的3/4级不良事件是皮疹、中性粒细胞减少、腹泻和嗜睡，两组的发生率相当。因此，化疗很短的时间后应用西妥昔单抗维持治疗或在疾病进展后再化疗，将是使EGFR依赖性肿瘤患者获益的一种模式。

2.2 联合靶向药物的维持治疗

鉴于单药贝伐单抗的维持治疗已取得了令人鼓舞的结果［10-11］，而且临床前研究表明，EGFR和血管表皮生长因子受体（Vascular epidermal growth factor receptor，VEGFR）通路的双重抑制可能导致超级相加抗肿瘤效应［14-15］；业已证明，在非小细胞肺癌中，贝伐单抗与EGFR酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼的结合是有效的维持治疗方案［16］；随后，这种维持治疗策略在mCRC的Ⅱ期研究中取得了较有前景的结果。因此，研究者们开始设想联合双靶向药物作为mCRC维持治疗的Ⅲ期临床试验［17］。未经治疗的mCRC患者使用18周的化疗＋贝伐单抗的双重治疗，治疗后肿瘤未进展的患者随机分为贝伐单抗＋厄洛替尼组（A组）或单药贝伐单抗组（B组），直到疾病进展或出现不能耐受的毒副作用。结果，两组的中位PFS分别为5.7个月和4.2 个月（P＝0.19），两组的总OS 亦没有差别。因此，mCRC的一线化疗后使用贝伐单抗中联合厄洛替尼的维持治疗并未显著提高PFS。而随后的DREAM（OPTIMOX3）研究设计了相同的维持治疗方案，结果显示，贝伐单抗联合厄洛替尼组与贝伐单抗单药维持治疗组的PFS 分别为5.8 个月和4.6个月，联合治疗组延长了1.2 个月（P＝0.004 5），而OS 并无差别，分别为28.50个月和27.90个月（P＞0.05），但是联合组的患者的3/4度腹泻（9%vs.＜1%）和3度皮肤毒性（19%vs.0）的发生率是明显增加的。这些研究提示，mCRC 一线标准治疗后，贝伐单抗的维持治疗暂时不考虑联合其他酪氨酸激酶抑制剂。

3 化疗联合靶向药物的维持治疗

mCRC 的一线或二线标准化疗中加入贝伐单抗可以提高PFS和OS［18-19］，但是贝伐单抗作与化疗药物联合用作维持治疗的作用仍然是具有争议的［20］。

在MACRO 试验中，在6 个周期的XELOX＋贝伐单抗方案之后，获得缓解的患者随机进入继续接受XELOX＋贝伐单抗治疗组或单用贝伐单抗组，两组均用药至疾病进展。就PFS、OS和RR来说，两组是相似的，分别为10.3个月vs.9.7个月、23.4个月vs.21.6个月、62%vs.59%，但应用贝伐单抗组的3/4 级手足综合征（12%vs.7%）和神经性病变（25%vs.8%）更少见，表明与持续性治疗相比，使用贝伐单抗的维持治疗并未给患者造成不利影响［12］。而在CONcePT研究中，患者随机分配至mFOLFOX-6 联合贝伐单抗持续给药或者进入4 个月mFOLFOX-6联合贝伐单抗治疗后，使用5-FU/LA联合贝伐单抗维持治疗组。与持续性奥沙利铂组相比，间歇式奥沙利铂组获得了更好的至治疗失败时间（Time to treatment failure，TTF）（5.6个月vs.4.2个月，P＝0.025）和PFS（12个月vs.7.3个月，P＝0.044），患者的副作用更少，表明贝伐单抗＋5-FU/LA的维持治疗是可行的。随后，来自土耳其的Turkish Oncology Group Trial 研究同样揭示了贝伐单抗与单化疗药物的维持治疗药与贝伐单抗与联合化疗药物的维持治疗［21］。在该研究中，对贝伐单抗＋XELOX 诱导治疗后，使用贝伐单抗＋卡培他滨（B组）维持治疗与一线应用贝伐单抗＋XELOX（A组）直到疾病进展进行了对比。主要的研究终点是PFS；次要的研究终点包括OS、客观反应率（Objective response rate，ORR）和安全性。结果提示，两组的治疗依从性相似；B 组的中位PFS 显著长于A 组（11.0 个月vs. 8.3 个月，P＝0.002）；两组的ORR（66.7% vs. 59.0%，P＝0.861）和OS（23.8 个月vs. 20.2 个月，P＝0.100）没有显著性差异；两组患者对治疗都是可以耐受的，最常见的3/4 级治疗相关的不良事件（B 组vs.A 组）为疲劳（16.1%vs.6.6%）、腹泻（11.3%vs.3.3%）、厌食症（11.3%vs.3.3%）和神经性病变（8.1%vs.1.6%）。2013 年，荷兰结直肠癌组的Ⅲ期CAIRO3研究，再次将贝伐单抗联合卡培他滨作为维持治疗与空白治疗相对照。该研究将接受6 个周期的XELOX＋贝伐单抗治疗后病情稳定或改善的患者，随机分为观察组（A 组）或卡培他滨＋贝伐单抗3 周1 次维持治疗组（B组），疾病进展后再次应用XELOX＋贝伐单抗方案。该研究的主要终点PFS2（疾病进展后再次治疗的PFS）是显著获益的（8.5 个月vs.11.7 个月，P＜0.000 1），次要终点PFS1（初始治疗的PFS）（4.1个月vs.7.4个月，P＜0.000 1）、TTP2（疾病进展后再次治疗的TTP）（11.5 个月vs.15.4 个月，P＜0.000 1）也是显著改善的。但是，该研究的另一个次要终点OS（18.1 个月vs.21.6 个月，P＝0.22）并未获得显著改善。CAIRO3 研究无疑是结直肠癌维持治疗领域中一个里程碑，它明确告诉我们，维持治疗可以确定延缓疾病的进展，但不是所有的患者可以把这个PFS获益转化成OS的获益。因此，我们需要进一步去发现一些分子标志或临床标志以区分患者，分析哪些患者能从维持治疗中获益，而哪些不能，这样可以使那些不能获益的患者避免不必要的维持治疗，这也是当代个体化治疗的迫切需求。此外，正在进行的Ⅲ期AIO 0207 研究将继续探讨贝伐珠单抗加或不加化疗药物的维持治疗方案，我们对结果拭目以待。

4 结语

对于mCRC 患者，一线治疗获益后的维持化疗为患者提供了低毒、有效的治疗方案。但是关于维持治疗方案的选择，目前仍未有一致的意见。本文的分析提示，贝伐单抗单药应用或与氟尿嘧啶类药物联用，似乎是一个不错的选择，但仍需要进一步研究阐明其在维持治疗中的作用。

［1］ O’Neil BH，Goldberg RM.Innovations in chemotherapy for metastatic colorectal cancer：an update of recent clinical trials［J］.Oncologist，2008，13（10）：1074-1083.

［2］ Hochster HS.Stop and go：yes or no?［J］.J Clin Oncol，2009，27（34）：5677-5679.

［3］ Tournigand C，Cervantes A，Figer A，et al.OPTIMOX1：a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-Go fashion in advanced colorectal cancer：a GERCOR study［J］.J Clin Oncol，2006，24（3）：394-400.

［4］ Chibaudel B，Maindrault-Goebel F，Lledo G，et al.Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 Study［J］.J Clin Oncol，2009，27（34）：5727-5733.

［5］ Li YH，Luo HY，Wang FH，et al. Phase Ⅱstudy of capecitabine plus oxaliplatin（XELOX）as first-line treatment and followed by maintenance of capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2010，136（4）：503-510.

［6］ de Gramont A，Buyse M，Abrahantes JC，et al. Reintroduction of oxaliplatin is associated with improved survival in advanced colorectal cancer［J］.J Clin Oncol，2007，25（22）：3224-3229.

［7］ Waddell T，Gollins S，Soe W，et al. Phase Ⅱstudy of short-course capecitabine plus oxaliplatin（XELOX）followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer：XelQuali study［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2011，67（5）：1111-1117.

［8］ Nakayama G，Kodera Y，Yokoyama H，et al. Modified FOLFOX6 with oxaliplatin stop-and-go strategy and oral S-1 maintenance therapy in advanced colorectal cancer：CCOG-0704 study［J］.Int J Clin Oncol，2011，16（5）：506-511.

［9］ Park JW，Kerbel RS，Kelloff GJ，et al.Rationale for biomarkers and surrogate end points in mechanism-driven oncology drug development［J］.Clin Cancer Res，2004，10（11）：3885-3896.

［10］ Tyagi P，Grothey A. Commentary on a phase Ⅲtrial of bevacizumab plus XELOX or FOLFOX4 for first-line treatment of metastatic colorectal cancer：the NO16966 trial［J］.Clin Colorectal Cancer，2006，6（4）：261-264.

［11］ Saltz LB，Clarke S，Diaz-Rubio E，et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer：a randomized phase Ⅲstudy［J］.J Clin Oncol，2008，26（12）：2013-2019.

［12］ Diaz-Rubio E，Gomez-Espana A，Massuti B，et al. First-line XELOX plus bevacizumab followed by XELOX plus bevacizumab or single-agent bevacizumab as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer：the phase ⅢMACRO TTD study［J］.Oncologist，2012，17（1）：15-25.

［13］ Wasan H，Meade AM，Adams R，et al.Intermittent chemotherapy plus either intermittent or continuous cetuximab for first-line treatment of patients with KRAS wild-type advanced colorectal cancer（COIN-B）：a randomised phase 2 trial［J］.Lancet Oncol，2014，15（6）：631-639.

［14］ Poindessous V，Ouaret D，El OK，et al. EGFR- and VEGF（R）-targeted small molecules show synergistic activity in colorectal cancer models refractory to combinations of monoclonal antibodies［J］.Clin Cancer Res，2011，17（20）：6522-6530.

［15］ Schicher N，Paulitschke V，Swoboda A，et al. Erlotinib and bevacizumab have synergistic activity against melanoma［J］.Clin Cancer Res，2009，15（10）：3495-3502.

［16］ Johnson BE，Kabbinavar F，Fehrenbacher L，et al.ATLAS：randomized，double-blind，placebo-controlled，phase ⅢB trial comparing bevacizumab therapy with or without erlotinib，after completion of chemotherapy，with bevacizumab for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2013，31（31）：3926-3934.

［17］ Johnsson A，Hagman H，Frodin JE，et al.A randomized phase Ⅲtrial on maintenance treatment with bevacizumab alone or in combination with erlotinib after chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer：the Nordic ACT Trial［J］.Ann Oncol，2013，24（9）：2335-2341.

［18］ Giantonio BJ，Catalano PJ，Meropol NJ，et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin，fluorouracil，and leucovorin（FOLFOX4）for previously treated metastatic colorectal cancer：results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200［J］.J Clin Oncol，2007，25（12）：1539-1544.

［19］ Hurwitz H，Fehrenbacher L，Novotny W，et al. Bevacizumab plus irinotecan，fluorouracil，and leucovorin for metastatic colorectal cancer［J］.N Engl J Med，2004，350（23）：2335-2342.

［20］ Jenab-Wolcott J，Giantonio BJ. Antiangiogenic therapy in colorectal cancer：where are we 5 years later?［J］.Clin Colorectal Cancer，2010，9（Suppl 1）：S7-S15.

［21］ Yalcin S，Uslu R，Dane F，et al. Bevacizumab＋capecitabine as maintenance therapy after initial bevacizumab＋XELOX treatment in previously untreated patients with metastatic colorectal cancer：phase Ⅲ‘Stop and Go’study results：a Turkish Oncology Group Trial［J］.Oncology：Basel，2013，85（6）：328-335.