艾愈胶囊辅助治疗乳腺癌的有效性、安全性及经济性研究

2014-01-08徐胜昔张利群郭翔取石颖芳九江市第一人民医院江西九江332000

中国医院用药评价与分析 2014年9期

徐胜昔，张利群，郭翔取，石颖芳（九江市第一人民医院，江西九江 332000）

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，随着经济发展和人们生活水平提高，乳腺癌的发病率呈逐年增高的趋势，且日趋年轻化。化学治疗（简称化疗）和内分泌药物治疗是目前主要的治疗手段，术后通过化疗使原发灶缩小以延长患者的生存期［1］。近年来，中医药的发展及其在肿瘤领域的应用进一步提高了乳腺癌的治疗水平，尤其在改善患者生活质量方面。中成药艾愈胶囊用于中晚期癌症的辅助治疗以及癌症放化疗引起的白细胞减少症，取得了较好的疗效。该药全方具有解毒散结、祛邪扶正、补气养血之功效，推测其对于控制乳腺癌疾病进展、保护血象、减轻化疗药物的血液学毒性可能有一定疗效。本研究对乳腺癌患者给予化疗辅以艾愈胶囊治疗的疗效、安全性和药物经济学进行评价，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2012年2月至2014年1月期间来九江市第一人民医院乳腺科（简称“我科”）行乳腺癌化疗的患者150例，年龄36～78岁；病程3～12个月，平均（7.2±1.1）个月。病理类型：浸润性导管癌97例，浸润性小叶癌40例，黏液腺癌11例，髓样腺癌12例。肿瘤分期：Ⅲ期78例，Ⅳ期72例。既往曾经化疗13例，绝经25 例。全部患者分为观察组90 例、对照组60 例，两组患者的平均年龄、临床表现、病程等资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.1.1 入选标准。①经病理组织学或细胞学确诊的乳腺癌，有可观测瘤灶；②年龄18～80 岁的女性；③生活质量KPS 评分＞60 分；④预计生存期≥3 个月；⑤无合并其他严重疾病（心、肝、肾、血液病）；⑥按规定完成2 个周期的化疗；⑦自愿接受临床研究，并签署知情同意书。

1.1.2 排除标准。具备下列条件之一者可作为排除病例：①年龄＜18 岁或＞80 岁；②化疗前合并有心、肝、肾等严重疾病；③妊娠或哺乳期妇女；④精神病患者；⑤既往治疗史中发现用药依从性差。

1.1.3 退出和剔除标准。当出现下列情况可以考虑受试者从临床研究中退出/剔除：①治疗过程中发现有不符合入选条件者；②在临床研究过程中，因发生严重不良事件或并发症或特殊生理变化，不宜继续接受试验者；③受试者主动要求退出临床研究，或受试者在未完成全部治疗前不再接受用药或检测者；④研究者未执行临床研究方案。

1.1.4 试验中止。试验中止是指临床试验尚未按方案结束时，中途停止全部试验。其主要目的是保护受试者权益，保证试验质量，避免不必要的经济损失。试验中止由主要研究者和研究申办者共同协商决定。当发生下列情况之一者可以中止临床研究：①试验中发生严重安全性问题；②试验中发现药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床价值；③试验中发现临床试验方案有重大失误，难以评价药物效应；④申办者要求中止；⑤国家食品药品监督管理总局撤销试验。

1.2 治疗方法

化疗方案参考乳腺癌美国国立综合癌症网络（NCCN）指南方案。化疗药物严格按照药物规定剂量及使用说明书配制和使用。方案根据患者具体情况，可适当调整剂量与用法。

1.2.1 对照组辅助用药。在化疗方案基础上，给予安慰剂胶囊3粒/次，每天3次，口服。

1.2.2 治疗组辅助用药。在化疗方案基础上，给予艾愈胶囊（贵州益佰制药有限责任公司，国药准字：Z20025336，规格：每粒装0.35 g）每次3 粒，每日3 次，连续42 d 为1 个周期。观察至2 个周期化疗结束后收集病例资料。在临床研究过程中对合并用药规定如下：①针对其他疾病和/或不良事件治疗的药物，如提升白细胞、抗感染、止吐、镇痛、纠正贫血等药物，应详细记录，包括用药原因、药名、用量、使用次数、时间和转归等；②原则上不用其他中药（包括中成药、汤剂等）。

1.3 疗效评价

参照2009 年实体瘤疗效评价标准（RECIST）进行目标病灶评价。完全缓解（CR）：所有目标病灶消失；部分缓解（PR）：基线病灶长径总和缩小大于30%；稳定（SD）：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD；进展（PD）：基线病灶长径总和增加大于20%或出现新病灶。以CR+PR 计算总有效率。

临床症状观察：参考《中药新药临床研究指导原则》拟定的中医症状积分标准［2］，按症状有无以及轻、中、重分为4 级。症状疗效根据积分法判定中医症状与体征（证候）疗效，积分值（率）＝（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。痊愈：症状与体征积分值降低≥95%；显效：症状积分值降低≥70%；有效：症状积分值降低≥30%；无效：症状积分值降低不足30%。以痊愈+显效+有效计算症状改善率。

1.4 安全性评价

治疗过程中对患者进行观察与检测：（1）毒副反应；（2）生命体征：静息10 min后的血压、体温、呼吸、心率；③血常规：红细胞、白细胞、血红蛋白；④尿便常规：尿红细胞、尿白细胞、尿蛋白，便常规+潜血；⑤肝功能：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆红素（TBIL）、结合胆红素（DBIL）；⑥肾功能：血尿素氮（BUN）、尿肌酐（Cr）；⑦心电图：静息时十二导联心电图。

1.5 药物经济学评价

成本的确定：成本是指人们所关注的某一特定方案或药物治疗所消耗的资源价值，用货币单位表示，包括直接成本、间接成本和隐形成本。直接成本还包括药费、给药费、检查费、住院费等。本研究中除药品费用不同外，其他费用一样。为使结果更具有参考意义，所有费用均按2010 年1 月的价格标准计算。成本-效果分析采用成本-效果比＝总成本（C）/效果（E）评价。

1.6 统计学方法

应用SPSS12.0统计软件对数据进行分析。计数资料比较使用χ2检验，计量资料比较使用t检验。所有的统计检验均采用双侧检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效比较

治疗组治疗后的总有效率（66.7%）明显高于对照组（46.7%），差异有统计学意义（χ2＝5.386，P＜0.05），详见表1。

表1 两组患者近期疗效比较（例）Tab 1 Short-term efficacy in two groups（case）

2.2 临床症状改善情况比较

治疗组临床症状治疗后的症状改善率（87.7%）明显高于对照组（66.7%），差异有统计学意义（χ2＝6.537，P＜0.05），详见表2。

表2 两组患者临床症状改善情况比较（例）Tab 2 Clinical symptoms improvement in two groups（case）

2.3 安全性比较

两组患者治疗后主要有恶心、呕吐、白细胞下降、贫血、肝肾功能损害等毒副反应。治疗组患者的白细胞下降、恶心呕吐的发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），但贫血、肝肾功能损害发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表3。

表3 两组患者安全性比较［例（%）］Tab 3 Safety in two groups［case（%）］

2.4 成本-效果比较

治疗组的症状改善率高于对照组，但经成本-效果分析，症状改善率每增加1 个百分点，治疗组的C/E值明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表4。

表4 两组患者治疗的成本-效果比较Tab 4 Cost-effectiveness in two groups

3 讨论

乳腺癌是发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤。早期乳腺癌往往不具备典型的症状和体征，不易引起重视，常通过体检或乳腺癌筛查发现。在我国，乳腺癌在城市人群的发病率居女性恶性肿瘤的第2 位，有些大城市已经升至第1 位，在农村人群的发病率居第5位，已经成为女性健康的最大威胁。

乳腺癌在祖国医学文献中有称“乳疳”“乳石痈”“妒乳”“石奶”“翻花奶”“奶岩”等，现代中医临床多采用“乳岩”之名。临床以乳房肿块、疼痛、乳头溢液或为血性、乳头缩陷、皮肤粘连以及腋下或锁骨上淋巴结肿大为特点。中医学认为，乳腺癌多由郁怒伤肝、肝郁气滞，又思虑伤脾、脾失健运、痰湿内蕴，以致肝脾不和、痰气互结、瘀滞成块。《医家必读·积聚》云：“积之成也，正气不足，而后邪而踞之。”乳腺癌的发生、发展是一个因虚致实（癌）、因实（癌）更虚、虚实夹杂的过程，其病本虚而标实。在治疗上应采取“急则治其标，缓则治其本”的原则。

中医药对乳腺癌可以起到综合性的治疗作用。早中期的乳腺癌患者应以手术治疗和放化疗为主，并配合使用祛痰散结兼扶正解毒的中药，以提高免疫力、减轻放化疗的毒副反应；待放化疗结束后，再以中医药治疗为主，以清除体内残存的癌细胞，防范肿瘤的转移与复发。晚期乳腺癌带瘤生存患者，因年龄较大、体质差或重要脏器功能受损等，难以耐受常规剂量的化疗，可以选取单纯中医药治疗，坚持扶正与祛邪并重，或以扶正为主、佐以祛邪的治疗原则。目前尚无乳腺癌中西医结合公认的治疗方案及专家共识，用于治疗乳腺癌的中成药品种较少，因此，在现有的中成药中探寻对乳腺癌有治疗作用，又能够配合化疗减毒增效、改善证候、保护化疗期间血细胞降低的药物，可为患者提供更多的治疗选择。

艾愈胶囊由山慈菇、白英、淫羊藿、苦参、当归、白术、人参组成。白英味苦、性平，有小毒，具有清热利湿、解毒消肿、抗癌的功效；山慈菇味甘、微辛，性寒，归肝、胃、脾经，具有清热解毒、消肿散结的功效；苦参味苦，性寒，归肝、肾、大肠、小肠、膀胱、心经，具有清热燥湿、杀虫、利尿的功效；当归味甘、辛，性温，具有补血活血、调经止痛、润肠通便的功效；白术味甘、苦，性温，入脾、胃经，具有健脾益气、燥湿利水、止汗的功效；人参味甘、微苦，性微温，具有补气益气、生津安神的功效；淫羊藿味辛甘、性温，有补肾壮阳、祛风除湿的功效。因此，山慈菇、白英、苦参解毒散结，可针对肺内有形之邪；当归、白术、人参、淫羊藿补气养血，益肾填精，与化疗联用可保护骨髓，防止血象降低［3-12］。全方具有解毒散结、补气养血之功效。

现代药理研究表明，多糖（如人参多糖、当归多糖）与苷类（如人参皂苷）是大多数补益类中药的主要免疫活性物质，可提高单核巨噬细胞的数量以及其吞噬功能，刺激骨髓细胞的增殖、分化，增加粒系等细胞系的生长、成熟和释放，增强并调整机体免疫功能。人参含有蛋白质合成促进因子，具有促进核糖核酸、蛋白质、脂质生物合成的作用，并刺激骨髓造血细胞分裂，使血细胞增加［11-12］。另外，人参皂苷及多糖有一定的抑癌作用，如参一胶囊即是人参皂苷Rg3制剂，能显著提高荷瘤小鼠的免疫功能，临床证实可提高患者免疫功能，对化疗引起的血细胞下降有保护作用，并能抑制肿瘤细胞的增殖、浸润，促进其凋亡[13-14]。当归含当归多糖、维生素B12、烟酸、叶酸等，有抗贫血作用，可用于多种肿瘤放化疗后的血细胞减少，作用机制是通过作用于多能造血干细胞、祖细胞，促进其生长，并可刺激克隆刺激因子（EPO、CSFs）分泌，从而提高循环血中EPO、CSFs 的水平和活性，刺激骨髓细胞的增殖、分化、成熟和释放。淫羊藿主要含黄酮类化合物、木脂素、生物碱、挥发油等，可促进白细胞的生成。苦参主要成分苦参碱具有抗癌活性，氧化苦参碱则可防止小鼠因丝裂霉素C、环磷酰胺所致的白细胞减少症，对正常家兔外周血白细胞数有明显的升高作用。由上述可见，补益类中药具有保护和刺激骨髓造血功能、增强和调整机体免疫功能、抑制肿瘤生长的多重作用。

成本-效果分析是药物经济学常用的主要评价方法之一，其目的在于通过分析寻找达到某一治疗效果时费用最低的治疗方案。在选择治疗方案时不仅应考虑药物治疗的安全性和有效性，也应考虑经济因素，以最小的经济成本获得最佳的治疗结果［15-16］。由表4结果可见，症状改善率每增加1个百分点，治疗组的C/E值明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），与林琴等［17］的观点是一致的。C/E比值越小说明每增加1 个单位效果所需追加的成本越低，则该治疗方法经济性越优，由此可见治疗组较之对照组更经济。

综上，艾愈胶囊辅助化疗治疗乳腺癌的疗效确切、不良反应少，是一种有效且经济的治疗方案，值得临床推广应用。

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