北京地区2003－2011年头孢曲松钠不良反应分析

张羽钦，王兰，张波 （北京协和医院药剂科，北京100730）

头孢曲松钠钠为半合成的第三代头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的合成发挥抗菌作用。主要用于敏感的革兰阴性杆菌和部分敏感的革兰阳性球菌所致的严重感染，因其抗菌作用强，半衰期长，疗效肯定，临床广泛用于呼吸道感染、败血症、腹腔感染、肾盂肾炎、盆腔炎性疾病、骨关节感染、皮肤软组织感染、中枢神经系统感染等。目前除瑞士罗氏制药的罗氏芬外，国内头孢曲松钠生产厂家共有约22家，商品名为菌必治、、凯塞欣、泛生舒复等。

头孢曲松钠的不良反应以全身性损害、神经和精神系统损害、皮肤及其附件损害为主，消化、泌尿、呼吸系统的不良反应／事件也相对较多［1］。为引起临床对该药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）的高度重视，以下对北京市药品不良反应检测中心收集的头孢曲松钠不良反应进行分析。

1 资料与方法

北京市药品不良反应监测中心数据库中来自北京地区80个医疗机构上报的不良反应报告，2003年10月－2011年12月共824例，并按严重ADR 标准［2］筛选头孢曲松钠严重ADR37例。将患者年龄、性别、体质量、过敏史、原患疾病、药品及用法、合并用药、ADR 发生时间、临床表现、预后及关联性评价等资料导入Excel，并统计分析。824 例ADR 中，39例报告无法统计，占报告总数的4.73%。其中：4 例年龄填写有误，4例体质量填写有误，5例用药单位填写有误，23例未填写用药数量和用药单位，2例未填写给药次数，1例用药次数明显有误。

2 结果

2.1 患者年龄和性别分布 785例患者平均年龄为30.30岁。平均年龄男为28.05岁，女为32.85岁。ADR 在各年龄段呈正态分布，以成人最多（43.6%），可能与该年龄段跨越人群最多有关，其次是儿童和青少年（26.3%），再次是婴幼儿（17.6%）和老年人（17.2%），两者比例基本一致。其中以新生儿比例最低，可能与该群体特殊，用药例数较少有关。男性患者共416 例，女性患者367 例，性别比例为1.13∶1。各年龄段中，男性婴儿约为女性婴儿2倍，青少年中男女比例约为1.5∶1，其余年龄段男女比例基本持平。总体来看，ADR 的性别差异不大，男性略多。见表1。

表1 785例头孢曲松钠ADR 患者年龄和性别分布Tab 1 Distribution of age and sex in 785cases of patients suffering from ADR of ceftriaxone sodium

2.2 过敏史及报告人 明确无过敏史的518例；明确有过敏史的99例（占12.61%），其中青霉素过敏46例，头孢菌素类过敏10例，磺胺类过敏12例，喹诺酮类过敏3例，阿奇霉素过敏3例，四环素过敏1例，红霉素过敏1例，NSAIDs过敏2例，更昔洛韦过敏1例。医师报告405例（占51.59%），药 师 报 告257 例（占32.74%），护 士 报 告115 例（占14.65%），药物安全专员报告8例（占0.64%）。

2.3 ADR 累及器官／系统及表现 头孢曲松钠主要累及全身，其中过敏性休克12 例，过敏反应52 例，各种皮肤损害520例，另外还涉及血液、呼吸、消化、循环和神经精神等器官／系统，见表2。

2.4 ADR 发生时间 ADR 发生在初次给药后24h内的急性反应最多，为526例，其次为给药后1d（68例），给药后第2，3，4天每天基本为30～40例，5d以上直至一个月依次递减，72d1例，时间过长使得ADR 与发生时间的关联性较难评价。在不良反应报告中，有1例发生在初次给药后21天，ADR 为肌酸磷酸激酶升高，该报告认为用药与ADR 无时间关系。经文献检索未见相关报道。见表3。

表2 785例头孢曲松钠ADR 累及器官／系统及表现Tab 2 Clinical manifestations and organs／systems involved in ADR of ceftriaxone sodium in 785cases of patients

表3 785例头孢曲松钠ADR 发生时间Tab 3 The occurring time of ADR of ceftriaxone sodium in 785cases of patients

2.5 ADR 处理及预后 14例未停药或减量，48例不明，其余723例均经停药和对症处理。治愈393 例，好转360 例，危及生命7例，需要住院继续治疗21例，死亡2例。

2.6 严重不良反应 严重不良反应是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：导致死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；导致显著的或永久的人体伤残或者器官功能的损伤；导致住院或者住院时间延长［3］。在785例ADR 中，共有严重ADR 37例，见表4。过敏性休克共12例，是比例最大的严重ADR，引起后果最严重；皮疹有2 例，导致住院时间延长，亦属于过敏性反应；其他严重ADR 各占1例。

表4 严重不良反应分类及表现Tab 4 Clinical manifestations and types of serious ADR

3 讨论

加拿大药物不良反应监测中心于2005年报道头孢曲松钠可致儿童免疫性溶血性贫血，该不良反应致死率较高［4］，在北京地区也仅有1 例报道，导致患者死亡。美国Schuettlelz等［5］于2009年也报道1例6岁女童因患镰状细胞贫血使用头孢曲松钠引起溶血合并弥散性颅内缺血的病例，虽经全力抢救脱离生命危险，但患者神经系统留下后遗症。后血清学实验证实患者血液中夜存在孢曲松钠抗体。来自伊朗国家药物警戒中心数据显示，从1998 年到2009 年10 年期间，上报的不良反应中头孢曲松钠所占比例较大，具有最高致死率，可引起心脏停搏［6］，该严重ADR 在北京地区未见报告。2010年，Elisabetta等［7］通过对美国FDA 药物不良事件报告中心的数据分析后发现，头孢曲松钠有引起尖端扭转型室性心动过速的风险，该论文建议在这类患者应将头孢曲松钠视为怀疑药物，预测用药风险。该严重ADR 在北京地区未见报道。Ruggiero等［8］于2010年报道，1例2岁儿童因发热，呕吐，腹泻给予头孢曲松钠700 mg·d－1，第二次给药后实验室结果提示淀粉酶和脂肪酶升高，结合临床诊断标准判定为胰腺炎，停药后好转。这是第一次儿童因使用头孢曲松钠引起胰腺炎的报道。Shadi等［9］发现在药物不良反应监测中心的报告中，出现最多的是抗感染药物（58.2%），其中又以头孢曲松钠发生频率最高，如恶心，呕吐，皮疹，过敏反应等，皮肤及附件是最易受累的系统（32.5%），这些情况均与北京地区报告一致。但该文又发现头孢曲松钠可引起血清病样反应，这一新的不良反应是第一次报道。

过敏反应是头孢曲松钠最常见的严重不良反应之一，过敏反应的发生与之前用药次数未见关联性，北京地区报告有11例发生ADR 前曾多次应用头孢曲松钠，均未发生不良反应，可是再次使用时即发生；头孢曲松钠和其他头孢菌素类也未见交叉过敏反应的证据，13例曾应用过头孢呋辛、头孢唑肟、头孢克肟、头孢哌酮／舒巴坦和头孢克洛，均无ADR 发生。头孢菌素类药物本身无免疫原性，不引发过敏反应，其高分子聚合物杂质是主要的过敏原，虽然说明书并未要求进行皮试，但在过敏体质或有其他药物食物过敏史的患者最好以原液稀释后进行皮试［10］。过敏反应在短时间内发生比例较高，共526例（67%），北京地区发生时间较快的报告中，基本上都是过敏样反应（包括过敏性休克）。临床应注意过敏性休克发生时间快，病情重的特点，要有抗过敏性休克的风险管理意识和应急措施。

头孢曲松钠常规用量是成人1～2g，每日一次，危重病例不超过4g；儿童20～80mg·kg－1·d－1，重症如细菌性脑膜炎可增至100mg·kg－1·d－1（不超过4g），一旦明确了致病菌和药敏试验结果则应酌情减量。伊朗学者Khotaei等［11］曾于2008年报道在儿童患者头孢曲松钠超量与ADR发生率具有显著性关系（P＝0.000 1），所以限制使用和谨慎选择抗菌药物的品种和剂量，以及密切观察在减少ADR 方面十分重要。2007年，荷兰Voeten等［12］报告1例频繁使用头孢曲松钠带来严重ADR，8.5岁女童因神经莱姆疏螺旋体病使用头孢曲松钠（100mg·kg－1·d－1，体质量35.6kg），停药3周后发生胆汁淤积性胆囊炎并胆石症。这与我们从北京地区报告中得出的结论是一致的。回顾北京地区不良反应报告，有17例为超量用药所致，尤其常见于儿童，故须严格把握适应证和用法用量。病毒性和非敏感菌感染，不明原因发热（经验性用药除外）不宜使用头孢曲松钠，应进行病原体培养和药敏试验后再行决定。以避免头孢曲松钠不合理使用导致的不良反应。

另外，785例报告医师报告比例最高，药师次之。严重不良反应的报告比例仅为4.71%，远低于WHO 新的、严重不良反应的报告占不良反应报告数30%的比例［3］，而且报告质量也存在较大的问题：首先，ADR 类型判别掌握不准确，如1例将ALT 升高判断为新的一般ADR，还有报告将恶心、荨麻疹、皮疹、斑丘疹、过敏样反应、憋气和心悸也判断为新的一般ADR，但是这些ADR 已有文献报道［13－16］。说明医护人员对于ADR 知识更新较慢，影响临床对于ADR 的诊治。其次，对ADR 关联性评价标准掌握不准确。报告人评价、报告单位评价和省中心评价与国家中心评价一致的ADR 仅占总数的50%左右。再次，部分病例基本信息，如年龄，体重，用药单位，数量和给药次数未填写或填写明显有误。遗漏这些与ADR 密切相关的信息不利于分析用药的安全性，特别不利于老年患者的用药安全因素的分析和严重ADR 的防范。报告单位应加强对ADR 报告质量的管理，ADR 监测中心也应对上报的ADR 报告的质量做评估，不符合要求的，应跟踪检查完成以获得完整的药物安全信息。医务人员应注意学习，及时了解头孢曲松钠相关新进展，并规范不良反应报告的填写、上报和评价。临床应注意收集、学习国家有关该类药物ADR 的通报，合理使用，以规避防范或尽可能减少该药的ADR 特别是严重ADR 的发生，保证患者用药安全。

（致谢 本文数据由北京市药品不良反应监测中心提供，特此表示感谢。）

［1］ 中国国家食品药品监督管理局.警惕头孢曲松钠钠的严重过敏反应、头孢曲松钠钠临床使用中应注意的问题［R］.药品不良反应信息通报（第14期）.北京：2008.

［2］ 中国国家卫生部.药品不良反应报告和监测管理办法［S］.北京：2010.

［3］ 田春华，曹亚丽，陈易新.我国药物不良反应监测的发展现状及尚需解决的问题［J］.中国药房，2004，15（3）：132－134.

［4］ Canadian Family Physician·Le Médecin de famille canadien.Adverse drug reactions in Canada［J］.Can Fam Physicia，2005：5，51.

［5］ Schuettpelz LG，Beherens D，Goldsmith MI，et al.Severe ceftriaxone－induced hemolysis complicated by diffuse cerebral ischemia in a child with sickle cell disease［J］.J Pediatr Hematol Oncol，2009，31（11）：870－872.

［6］ Shalviri G，Yousefian S，Gholami K.Adverse events induced by ceftriaxone：a 10－year review of reported cases to Iranian Phamacovigilance Centre［J］.J Clin Pharm Ther，2012，37（4）：448－451.

［7］ Poluzzi E，Raschi E，Motola D，et al.Antimicrobials and the risk of torsades de pointes［J］.Drug Saf，2010，33（4）：303－314.

［8］ Ruggiero，DI Nardo R，Polimeno T，et al.Ceftriaxone－induced pancretitis in a pediatric patient：case report［J］.Journal of Chemotherapy，2010，22（1）：63－65.

［9］ Baniasadi S，Fahimi F，Shalviri G.Developing an adverse drug reaction reporting system at a teaching hospital［J］.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2008，102（10）：408－411.

［10］赵志刚.头孢类抗菌药物皮肤过敏试验高端论坛专家共识［J］.临床药物治疗杂志，2008，6（4）：1－2.

［11］Khotaei GT，Fatahi F，Pourpak Z，et al.Adverse reactions to antibiotics in hospitalized Iranian children［J］.J Microbiol Immunol Infect，2008，41（2）：160－164.

［12］Voeten M，Landstra Am，Maselan MH，et al.Serious side effects of frequently used antibiotics in childhood：biliary sludge or stones induced by ceftriaxone and thrombocytopenia induced by co－trimoxzole［J］.Ned Tijdschr Geneeskd，2007，151（23）：1299－1303.

［13］韦平原.164例头孢曲松钠不良反应文献分析［J］.中国药业，2009，18（18）：62－63.

［14］Yi－jun Yang，Cheng－jian Li.Adverse Drug Reaction of Ceftriaxone［J］.Chin J Misdiagn，2009，9（1）：242.

［15］Xiao－feng Lin，Jie－yi Huang，Bo－wen He，et al.Analysis of Adverse Drug Reaction of Ceftriaxone［J］.Chin J Clin Rational Drug Use，2012，5（2A）：80.

［16］Xiao－ling Xie.Two adverse drug reaction of ceftriaxone［J］.Clinical Focus，2008，23（10）：47.