肥胖对不同糖耐量者第一时相胰岛素分泌功能的影响

何 扬， 王 川， 黎 锋， 程 桦， 严 励

(中山大学附属第二医院内分泌科，广东 广州510120)

第一时相胰岛素分泌对维持正常血糖起着重要作用。众所周知，肥胖是发展为胰岛素抵抗的一个最重要的危险因素［1］，而肥胖对胰岛β 细胞功能的影响目前研究相对较少。本研究采用静脉葡萄糖耐量试验(intravenous glucose tolerance test，IVGTT)测定第一时相胰岛素分泌功能，口服葡萄糖-胰岛素释放试验(oral glucose-insulin release test，OG-IRT)测定胰岛素敏感性指数(insulin sensitivity index，ISI)，分析肥胖对二者的影响。

材 料 和 方 法

1 对象

无家族史的正常糖耐量者(正常对照，normal control，NC)38 例，2 型糖尿病一级亲属正常糖耐量(normal glucose tolerance，NGT)者32 例，糖调节受损(impaired glucose regulation，IGR)者67 例及新诊断的2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者(指本次研究中新诊断的糖尿病患者或已诊断但病程在1 年以内且未服用过降血糖药物者)35 例，共172 例，并按体重指数(body mass index，BMI)是否＞24 kg/m2分为超重/肥胖及正常体重2 个亚组。糖尿病诊断及分型根据1999 年WHO 专家咨询委员会标准。超重/肥胖分组根据2003 年中国成人超重和肥胖症预防控制指南(试用)标准。年龄在35 ～70岁之间;病情稳定，无应激及急性代谢紊乱综合征;无肝、肾功能损害及胃肠吸收功能不良;不合并其它影响糖代谢的疾病如嗜铬细胞瘤、肢端肥大症、Cushing 综合征、甲状腺功能亢进症等。

2 方法

2.1 一般情况 所有受试者均询问病史并体检，记录年龄﹑性别﹑身高﹑体重﹑BMI﹑腰围﹑血压等指标。身高立位测2 次，取平均值。体重基础状态下测2 次，取平均值，BMI(kg/m2)=体重/身高2。取肋骨下缘与髂嵴连线中点水平为腰围，立位测2 次，取平均值。血压在基础状态下测2 次，取平均值。

2.2 胰岛β 细胞功能及胰岛素敏感性检查 包括OG-IRT 和IVGTT。受试者行OG-IRT 前3 d，进食碳水化合物在200 g 以上，并保持体重稳定。在试验前1 d 忌剧烈运动并戒烟﹑戒酒，空腹12 ～14 h 后，在第2 d 早晨8:00 ～9:00 进行检查。顺序:首日OGIRT，次日IVGTT。

OG-IRT:75 g 无水葡萄糖粉溶于300 mL 水中，5 min 内喝完，自喝第一口葡萄糖水起记时，于0、30、60 和120 min 静脉取血测血糖(glucose，G)和特异性胰岛素(specific insulin，SI)。ISI 根据Cederholm 法计算:ISI = MCR/logMI，即用一定胰岛素浓度(log-MI)条件下葡萄糖代谢的清除率(metabolic clearance rate，MCR)表示胰岛素敏感性［MCR =M/MG;MG =(G0+G30+ G60+ G120)/4;MI = (SI0+ SI30+ SI60+SI120)/4;M =75 000/120 +(G0-G120)×1.15 ×180×0.19 ×体重/120］。

IVGTT:(1)在OG-IRT 后至少1 d 进行试验;(2)蝶形留置针插入一侧肘正中静脉，生理盐水慢滴维持管道通畅;(3)在另一手臂，用葡萄糖25 g(50%葡萄糖50 mL)在2 min 内快速静脉注射，从注射葡萄糖开始记时，分别在0、3、4 和5 min 共4 个时点从留置针取血测特异性胰岛素和血糖。以葡萄糖刺激后3 ～5 min 急性胰岛素反应(acute insulin response at 3 ～5 min，AIR3-5)表示第一时相胰岛素分泌功能:AIR3-5=(SI3+SI4+SI5)/3 -SI0。

2.3 血样处理及标本检测 静脉血葡萄糖标本即刻送检。胰岛素标本离心得血清后，置于-30 ℃冰箱保存，定期统一检测。静脉血浆葡萄糖浓度应用全自动生化检测仪、葡萄糖氧化酶法检测;批内差异2.8%，批间差异3.4%。血清特异性胰岛素检测:应用时间分辨性- 荧光免疫法(time-resolved fluorescence immunoassay，RT-FIA)，采用Auto-DELFIA 全自动免疫检测仪和特异性胰岛素检测试剂盒(Wallac);批内差异1.7%，批间差异3.5%;与C 肽交叉反应＜0.1%，与胰岛素原交叉反应＜0.1%，与脱64，65 -胰岛素原交叉反应为0.11%，与脱31，32 -胰岛素原交叉反应＜0.1%。

3 统计学处理

正态分布资料数据以均数± 标准差(mean ±SD)表示;非正态分布资料数据AIR3-5以中位数(median)表示，并取其自然对数，使之正态化后进行分析。正态分布变量多组间比较采用单因素方差分析及协方差分析，二亚组间比较采用独立样本的t 检验，构成比的比较采用χ2检验，相关分析采用Pearson 相关系数计算。应用SPSS 13.0 统计软件分析。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1 4 组间一般资料的比较

T2DM 组年龄高于NGT 及NC 组(均P ＜0.05)，IGR 组年龄高于NC 组(P ＜0.05);收缩压T2DM 及IGR 组高于NGT 及NC 组(均P ＜0.05)，舒张压IGR组高于NGT 及NC 组(均P ＜0.01);性别、BMI 及腰围4 组间比较差异均无统计学意义(均P ＞0.05)，见表1。

表1 4 组一般临床资料的比较Table 1. Comparison of clinical data among the 4 groups (mean±SD)

2 胰岛β 细胞功能

从NC、NGT、IGR 到T2DM，AIR3-5呈逐渐降低趋势。T2DM 组与其余3 组比较差异均有统计学意义(均P ＜0.01);IGR 组与NGT 及NC 组比较差异均有统计学意义(均P ＜0.01);NGT 组与NC 组比较差异有统计学意义(P ＜0.05)。用协方差分析矫正年龄及收缩压、舒张压的影响，结果也一致，见表2。

3 胰岛素敏感性

从NC、NGT、IGR 到T2DM，ISI 呈逐渐降低趋势。T2DM 组与其余3 组比较差异均有统计学意义(均P ＜0.01);IGR 组与NGT 及NC 组比较差异均有统计学意义(均P ＜0.01);NGT 组与NC 组比较差异无统计学意义(P ＞0.05)，见表2。

4 ISI 与反映肥胖的指标及AIR3-5的相关性分析

ISI 与BMI 和腰围在各组均呈负相关，与AIR3-5在NC 组呈负相关，而在其余各组均呈正相关(均P＜0.05)，见表3。

表2 4 组间胰岛素第一时相分泌和胰岛素敏感性的比较Table 2. Comparison of first-phase insulin secretion and insulin sensitivity among the 4 groups

表3 ISI 与BMI、腰围及AIR3-5的相关系数及显著性水平Table 3. The correlation analysis of ISI with BMI，waistline or AIR3-5

5 按是否超重/肥胖把各组再分为2 个亚组，分别比较胰岛素分泌功能及胰岛素敏感性

5.1 4 对亚组间一般资料的比较 4 组间超重/肥胖亚组BMI 及腰围均高于正常体重亚组(均P ＜0.01);T2DM 超重/肥胖亚组舒张压高于正常体重亚组(P ＜0.01)，NGT 超重/肥胖亚组收缩压及舒张压均高于正常体重亚组(均P ＜0.01)，其余亚组间血压比较差异无统计学意义(均P ＞0.05);4 对亚组间年龄比较差异无统计学意义(均P ＞0.05)，见表4。

5.2 胰岛β 细胞功能 NC 超重/肥胖亚组较正常体重亚组AIR3-5显著升高，差异有统计学意义(P ＜0.05)，用协方差分析矫正收缩压和舒张压的影响，结果也一致;而其余3 个亚组间比较差异均无统计学意义(均P ＞0.05)，见表5。

5.3 胰岛素敏感性 超重/肥胖亚组较正常体重亚组ISI 有降低趋势，其中T2DM、NGT 及NC 3 对亚组间比较差异均有统计学意义(均P ＜0.05)，而IGR 2 对亚组间比较差异无统计学意义(P ＞0.05)，见表5。

表4 超重/肥胖和正常体重亚组间一般临床资料的比较Table 4. Comparison of clinical data between obesity/overweight and normal weight subgroups (mean±SD)

表5 超重/肥胖和正常体重亚组间第一时相胰岛素分泌和胰岛素敏感性的比较Table 5. Comparison of first-phase insulin secretion and insulin sensitivity between obesity/overweight and normal weight subgroups

讨 论

2 型糖尿病是与遗传相关非常强的疾病，2 型糖尿病的一级亲属是糖尿病发病的高危人群［2］，常用于2 型糖尿病自然病程的研究。

在目前众多检测胰岛素抵抗的方法中，1979 年Defronzo 等建立的高胰岛素正常血糖钳技术(Clamp)和Bergman 提出的最小模型法(minimal model method，MMM)是被广泛接受的方法。Clamp测定的胰岛素介导的葡萄糖代谢率是目前国际公认的研究人体胰岛素敏感性的“金标准”。而MMM 测定的胰岛素敏感性被认为是与Clamp 同效的好方法。但因测定仪器昂贵和(或)取血次数太多而限制了以上方法在大样本临床研究中的应用。1990 年Cederholm 等［3］对OG-IRT 重新设计出计算胰岛素敏感性的数学公式:ISI =MCR/logMI，即用一定胰岛素浓度(logMI)条件下MCR 表示胰岛素敏感性，其与SI 相关性良好，且测定方法简单易行。本研究采用OG-IRT 计算ISI 值表示胰岛素敏感性，结果显示:从NC、NGT、IGR 到T2DM，胰岛素敏感性呈逐渐降低趋势，其中无家族史的正常糖耐量超重/肥胖者已存在胰岛素抵抗，胰岛素抵抗水平在新诊断的T2DM 超重/肥胖亚组中达到高峰，这与国内外大部分研究的发现是一致的［4］。但本研究发现肥胖对IGR 组患者胰岛素敏感性无明显影响，这与国内外部分研究结果不同，考虑与本研究所入选患者总体肥胖程度不严重有关。

本研究通过IVGTT 测定AIR3-5来反映第一时相胰岛素分泌功能，结果显示:从NC、NGT、IGR 到T2DM，第一时相胰岛素分泌功能逐渐降低。其中2型糖尿病一级亲属正常糖耐量者与无家族史的正常糖耐量者比较AIR3-5已有明显降低。且在无家族史的正常糖耐量组中，超重/肥胖亚组较正常体重亚组AIR3-5显著升高，而其余3 对亚组间比较差别无统计学意义，说明无家族史的正常糖耐量者随着胰岛素抵抗的加重，第一时相胰岛素分泌功能可相应增加，而有家族史的正常糖耐量者此种代偿能力已丧失，因此较无家族史的正常糖耐量者更易发展为糖代谢异常。而随着病情进展为IGR 及T2DM，此种代偿能力进一步丧失。这与国内的一些研究结果不一致［5-7］，考虑与选用的胰岛素分泌指标不同有关(国内的一些研究多选用代表基础胰岛素分泌的HOMAβ 指标)。而目前许多研究显示糖尿病发病过程中，首先出现的是早期胰岛素分泌缺陷，之后再出现基础胰岛素分泌受损。

本研究发现ISI 与代表肥胖的指数如BMI 和腰围在各组均呈显著负相关，提示随着肥胖程度的增加，胰岛素敏感性逐渐降低，临床可用这些指标来粗略估计有无胰岛素抵抗。本研究尚发现ISI 与AIR3-5在NC 组呈负相关，而在其余各组均呈正相关。这进一步说明无家族史的正常糖耐量者随着胰岛素抵抗的加重，第一时相胰岛素分泌功能代偿性增加，而有家族史的正常糖耐量者及IGR、T2DM 者此种代偿能力已丧失，随着胰岛素抵抗的加重，第一时相胰岛素分泌功能也随之下降。但因本研究例数较少，尚需更多的研究以进一步证实本研究结论。

总之，本研究发现肥胖对不同糖耐量人群胰岛β 细胞分泌功能影响各不相同。无家族史的正常糖耐量者随着胰岛素抵抗的加重，第一时相胰岛素分泌功能代偿性增加，而2 型糖尿病一级亲属正常糖耐量者及糖调节受损和2 型糖尿病患者则不能代偿性增加，而是随着胰岛素抵抗的加重，第一时相胰岛素分泌功能也降低。因此，对于糖尿病的高危人群及早采取措施保护胰岛β 细胞功能至关重要。

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